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Antifibrotic drugs: new candidates for the treatment of pulmonary arterial hypertension?

Antifibrotische Medikamente: neue Kandidaten für die Behandlung von pulmonaler arterieller Hypertonie?

Lu, Changwu


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URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-136500
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2018/13650/

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Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Institute of Pulmonary Pharmacotherapy
Fachgebiet: Biologie
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
Sprache: Englisch
Tag der mündlichen Prüfung: 31.01.2018
Erstellungsjahr: 2017
Publikationsdatum: 26.07.2018
Kurzfassung auf Englisch: Pulmonary hypertension, defined by an mPAP of 25 mm Hg or more at rest, is a severe, progressive disease with no cure. In addition, PAH is characterized by an angioproliferative vasculopathy, mainly in the small pulmonary arteries, which results in progressive pulmonary vascular remodeling, increased pulmonary vascular resistance, and right ventricle dysfunction and failure. The proliferation, migration, and collagen synthesis of PASMCs play critical roles in pulmonary vascular remodeling.
Current pharmacotherapies that are approved for PAH treatment are focused on vasodilators. These therapeutic approaches relieve the pulmonary vasoconstrictive component of the disease and provide symptomatic relief with some amelioration in the prognosis. However, there is no strong evidence supporting that these vasodilators have a direct antiproliferative effect on PAMSCs, and the underlying pathological pulmonary vessels and right ventricle remodeling still progress. Therefore, future medical intervention strategies must go beyond vasodilation, for the medicine targeting vascular remodeling processes in pulmonary vasculature to have great potential therapeutic value and a promising future.
Both pirfenidone and nintedanib were approved for treatment IPF in 2014 by the FDA, ending an era without effective pharmacologic therapy for IPF. Based on the antifibrotic effect of pirfenidone and nintedanib in experimental pulmonary fibrosis and IPF patients, it was hypothesized that pirfenidone may inhibit collagen synthesis and the cell proliferation of PASMCs induced by growth factors in PH. Thus, the effects of pirfenidone and nintedanib on proliferation, migration, collagen synthesis, and inflammation in vitro were investigated. The efficacy of pirfenidone and nintedanib on hemodynamics and pulmonary vascular remodeling were also investigated in a PAH animal model.
An in vitro cellular study showed that both pirfenidone and nintedanib inhibited proliferation, migration, inflammation, collagen synthesis, and collagen secretion that was induced by PDGF. The PDGF-induced phosphorylation of PDGFRβ/PI3K/Akt signaling was also inhibited by these two compounds.
Given the promising in vitro effects, an experimental PAH rat model (SuHx) induced by a Sugen5416 injection and three weeks of hypoxia exposure was employed to evaluate the efficacy of pirfenidone and nintedanib in vivo. Pirfenidone treatment decreased the elevated RVSP, improved impaired RV function, and inhibited RV hypertrophy in SuHx rats. The pulmonary vascular remodeling in SuHx rats was also ameliorated after treatment with pirfenidone. To explore the mechanism of action for pirfenidone on vascular remodeling, vascular cells proliferation, collagen deposition, and inflammation were investigated. Pirfenidone decreased vascular cells proliferation and collagen deposition, and suppressed inflammation by inhibiting phosphorylation of the PDGFRβ/Akt pathway. However, nintedanib did not demonstrate therapeutic effects on vascular remodeling, RVSP, RV function, or hypertrophy in the SuHx model.
In summary, this is the first paper to describe the successful therapeutic use of pirfenidone in a well-accepted animal model of PAH. Pirfenidone significantly attenuated PAH and the vascular remodeling, and effectively improved RV function and RV hypertrophy. Pirfenidone appears to exert inhibitory effects on multiple pathways that lead to the development of PAH, which includes the suppression of inflammation, proliferation, migration, and collagen deposition of PASMCs by acting on PDGF and the PI3K/Akt signaling cascade. The clinical development of pirfenidone as a new indication for PAH and PH due to lung disease through the improvement of vascular remodeling might be imminent. Nintedanib demonstrated potent inhibitory effects on cellular function in vitro, but did not show therapeutic effects in the SuHx rat model.

Kurzfassung auf Deutsch: Der Lungenhochdruck (PAH) ist eine schwere, fortschreitende Erkrankung ohne Aussicht auf Heilung. PAH ist charakteriziert durch eine überwiegend in den kleinen Lungenarterien ablaufende angioproliferative Vaskulopathie, welche zu fortschreitenden Lungengefäßumbauprozessen, gesteigertem Lungengefäßwiderstand gefolgt von einer rechten Kammerdysfunktion und Kammerversagen, führt. Die Proliferation, Migration und Kollagensezernierung von glatten pulmonalen arteriellen Muskelzellen (PASMCs) spielen eine entscheidende Rolle in den Umbauprozessen der Pulmonalarterie.
Aktuelle Pharmakotherapien, welche für die PAH zugelassen sind, greifen auf der Grundlage der Gefäßerweiterung. Diese therapeutischen Ansätze vermindern die vasokonstriktive Komponente der Krankheit und führen zu einer Symptomlinderung sowie einer kleinen Prognoseverbesserung. Nichtsdestotrotz gibt es keine aussagekräftigen Anhaltspunkte, welche die Vasoldilatatoren im Hinblick auf einen direkten antiproliferativen Effekt auf PASMCs unterstützen und der zugrunde liegende pathologische Gefäßwandumbau und rechter Ventrikelumbau schreitet weiter voran. Deswegen müssen zukünftige medikamentöse Therapien über Vasodilatatoren hinausgehen, und Medikamente, welche in die Umbauprozesse der Lungengefäße eingreifen, haben eine potentiell großen Wert und eine vielversprechende Zukunft.
Pirfenidone und Nintedanib sind beide für die Behandlung der idiopathischen Lungenfibrose durch die FDA 2014 zugelassen worden, welches damit das Ende des Zeitalters einer fehlenden effektiven Pharmakotherapie der IPF eingeleitet hat. Auf dem antifbrotischen Effekt von Pirfenidone und Nintedanib in experimenteller Lungenfibrose und IPF Patienten zurückführend, wurde die Hypothese aufgestellt, dass Pirfenidone die Kollagensynthese und Zellproliferation von PASMCs, welche durch Wachstumsfaktoren bei Lungenhochdruck induziert werden, hemmt. Daher wurde untersucht inwieweit Pirfenidone und Nintedanib die Proliferation, Migration Kollagensynthese und Entzündung in vitro beeinflussen würden. Weiterhin wurde die Wirksamkeit von Pirfenidone/Nintedanib auf die Hämodynamik und die Umbauprozess der Lungengefäße in einem PAH Tiermodell überprüft.
In vitro Experimente zeigten, dass sowohl Pirfenidone als auch Nintedanib die PDGF induzierte Proliferation von PASMCs hemmen. Beide Substanzen hemmen auch die Migration, Entzündung, Kollagensynthese und Kollagensezernierung der PASMCs, welche durch PDGF induziert wurde. Zusätzlich wurde die durch PDGF bedingte Phosphorylierung von PDGFRβ/PI3K/AKT ebenfalls durch beide Substanzen blockiert.
Im Zuge dieser vielversprechenden in vitro Effekte, wurde ein experimentelles PAH Rattenmodell (SuHx) angewendet, welches durch die Injektion von Sugen 5416, in Kombination mit 3 Wochen Hypoxie, induziert wurde um die Wirksamkeit von Pirfenidone und Nintedanib in vivo zu erproben. Die Behandlung mit Pirfenidone verminderte den erhöhten rechtsventrikulären systolischen Druck, verbesserte die beeinträchtigte RV Funktion und hemmte die RV-Hypertrophie in SuHx Ratten. Die Umbauprozesse der Lungengefäße in den SuHx Ratten wurde ebenfalls verbessert. Um den genauen Mechanismus von Pirfenidone auf den positiven Effekt bezüglich der Gefäßumbauprozesse zu untersuchen, wurde der Einfluss von Pirfenidone auf die Gefässzellen im Hinblick auf Proliferation, Kollagensezernierung und Entzündung in der Lunge überprüft. Pirfenidone verminderte die Zellproliferation, Kollagensezernierung und unterdrückte Entzündungserscheinungen durch die Hemmung der Phosphorylierung im PDGFRβ/Akt Signalweg. Nintedanib jedoch zeigte keinen therapeutischen Wert hinsichtlich der Gefäßumbauprozesse, RVSP, RV Funktion und Hypertrophie im SuHx Modell.
Schlussfolgernd lässt sich nun also sagen, dass erstmalig der erfolgreiche therapeutische Nutzen von Pirfenidone in einem gut akzeptierten Tiermodel der PAH beschrieben werden konnte. Pirfenidone verbessert signifikant den arteriellen Lungenhochdruck und die Gefäßumbauprozesse, verbessert die RV-Funktion sowie RV-Hypertrophie. Pirfenidone scheint inhibierende Wirkungen auf verschieden Signalwege, welche zur Entwicklung von PAH führen, welche die Unterdrückung von Entzündung, Proliferation, Migration und Kollagensezernierung beinhaltet, in dem es auf die PDGF und PI3k/Akt Signalkaskade wirkt, zu haben. Die klinische Entwicklung von Pirfenidone als ein neues Mittel für arteriellen Lungenhochdruck oder Lungenhochdruck welches auf Lungenerkrankungen zurückzuführen ist, könnte nun also bevorstehen. Nintedanib zeigte hemmende Effekte auf die zelluläre Funktion in vitro aber keine therapeutischen Effekte im SuHx Ratten Modell.
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