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The role of pulmonary fibroblast subtypes in lung development

Die Rolle der pulmonalen Fibroblasten-Subtypen in der Lungenentwicklung

Ntokou, Aglaia


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Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-134757
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2018/13475/

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Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Max Planck Institute for Heart and Lung Research
Fachgebiet: Biologie
DDC-Sachgruppe: Biowissenschaften, Biologie
Dokumentart: Dissertation
Sprache: Englisch
Tag der mündlichen Prüfung: 06.02.2018
Erstellungsjahr: 2017
Publikationsdatum: 15.02.2018
Kurzfassung auf Englisch: The aim of the present study was to characterize pulmonary fibroblast subtypes regarding differentiation and localization during alveolarization and to reveal the impact of fibroblast function on alveolarization. A further aim was to validate and characterize a previously generated Cre driver mouse line to target lipofibroblasts and the further usage of this mouse line to target lipofibroblasts in vivo. To address these aims, using in vivo tools of the CreERT2 stop loxP system and reporter genes, the present study demonstrated that platelet-derived growth factor receptor α+ (PDGFRα+) cells of the early postnatal period could give rise to myofibroblasts and lipofibroblasts during alveolarization. Furthermore, markers of mesenchymal stem cells were detected in generated myo- and lipo-fibroblasts, supporting the progenitor cell character of PDGFRα+ cells. Consequently, the depletion of early postnatal PDGFRα+ cells caused a disruption of alveolarization resulting in an abnormal lung structure. This proves the need of PDGFRα+ cells for proper alveolarization. The present study further validated and characterized the inducible function to target lipofibroblasts of a recently generated Plin2tm1.1(Cre/ERT2)Mort mouse line. Using this functional validated mouse line the present study revealed the spatiotemporal mode of differentiation of lipofibroblasts during alveolarization by labeling and characterizing cells of the ADRP cell-lineage. Finally using the Plin2tm1.1(Cre/ERT2)Mort mouse line it was demonstrated for the first time, that the early postnatal ADRP cell-lineage (lipofibroblast lineage) is essential for appropriate alveolarization. Data of the present study give new insights into the differentiation and function of fibroblast subtypes during alveolarization and provide a new tool to target and manipulate lipofibroblasts in vivo by validating the previously generated Cre driver line. The study makes a new contribution to the identification of cellular and molecular targets for the development of new therapeutic strategies for pulmonary structural diseases since the induction of alveolarization in the diseased lung represents a desirable therapeutic approach.
Kurzfassung auf Deutsch: Ziel der vorliegenden Arbeit war die Charakterisierung pulmonaler Fibroblasten Subtypen in Bezug auf Differenzierung und Lokalisation während der Alveolarisierung sowie die Aufdeckung des Einflusses der Fibroblastenfunktion auf die Alveolarisierung. Ein weiteres Ziel stellte die Validierung und Charakterisierung einer kürzlich generierten Cre Treiber Mauslinie zur Manipulation von Lipofibroblasten und deren weiterer Gebrauch zur Manipulation von Lipofibroblasten in vivo dar. Um diese Ziele zu erreichen wurde mittels in vivo Methoden des CreERT2 stop loxP Systems und Reporter Genen gezeigt, dass platelet-derived growth factor receptor α+ (PDGFRα+) Zellen der frühen postnatalen Phase Myofibroblasten und Lipofibroblasten in der Alveolarisierung generieren können. Desweitern wurde gezeigt, dass so generierte Myofibroblasten und Lipofibroblasten Marker für mesenchymale Stammzellen exprimieren, als weiteren Hinweis für einen Vorläuferzellcharakter der PDGFRα+ Zellen. Folgerichtig führte die Depletion früh postnataler PDGFRα+ Zellen zu einem Abbruch der Alveolarisierung und abnormaler Lungenstruktur. Dieser Effekt beweist die Notwendigkeit PDGFRα+ Zellen für eine regelrechte Alveolarisierung. Des Weiteren wurde in der vorliegenden Arbeit die induzierbare Funktion einer kürzlich generierten Mauslinie, der Plin2tm1.1(Cre/ERT2)Mort Mauslinie, Lipofibroblasten zu modulieren validiert und charakterisiert. Mit Hilfe dieser funktionell validierten Mauslinie zeigte die vorliegende Arbeit die zeitlich und räumlich abhängige Art der Differenzierung von Lipofibroblasten in der Alveolarisierung durch Markieren und Charakterisieren von Zellen der ADRP Zellabstammungslinie. Schließlich wurde mittels der Plin2tm1.1(Cre/ERT2)Mort Maus Linie erstmalig gezeigt, dass die früh postnatale ADRP Zellabstammunglinie (Lipofibrobalstenabstammungslinie) essentiell für eine adäquate Alveolarisierung ist. Die Daten der vorliegenden Arbeit geben neue Einsichten in die Differenzierung und Funktion von Fibroblasten Subtypen während der Alveolarisierung und liefert durch die Validierung der kürzlich generierten Cre Treiber Mauslinie ein neues Werkzeug, um Lipofibroblasten in vivo zu manipulieren. Die vorliegende Arbeit leistet einen neuen Beitrag zur Identifizierung zellulärer und molekularer Zielkandidaten für die Entwicklung neuer therapeutischer Konzepte für strukturelle Lungenerkrankungen, da das Anregen der Alveolarisierung in der erkrankten Lunge einen wünschenswerten therapeutischen Ansatz darstellt.
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