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(Un)expected extensions of the multicatalysis concept

(Un)erwartete Erweiterungen des Multikatalysekonzeptes

Schuler, Sören Manuel Michael


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Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-123668
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2016/12366/

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Freie Schlagwörter (Deutsch): Multikatalyse , Peptidkatalyse , Epoxidierung , Epoxidöffnung
Freie Schlagwörter (Englisch): multicatalysis , peptide catalysis , epoxidation , epoxide opening
Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Institut für Organische Chemie
Fachgebiet: Chemie
DDC-Sachgruppe: Chemie
Dokumentart: Dissertation
Sprache: Englisch
Tag der mündlichen Prüfung: 02.11.2016
Erstellungsjahr: 2016
Publikationsdatum: 25.11.2016
Kurzfassung auf Englisch: The aim of this thesis was the establishment of an enantioselective epoxidation in the context of our multicatalysis approach in combination with the already utilized acylation and/or oxidation. As starting point we designed a new sequence consisting of acylation, epoxidation, and epoxide opening (Chapter 3.1.). After epoxidation of the unsaturated side chain the cyclohexanediol moiety should coordinate the nucleophile and enable a selective epoxide opening. After hydrolysis of the auxiliary a carboxylic acid with two stereogenic centers will be yielded.
Considering the already optimized and established enantioselective acylation allyl acetate was tested as further acyl source (Chapter 2.1.). Furthermore, based on phenazine 7 we examined a possible oxidative esterification (Chapter 2.2.) and with sulfoximines 8 we wanted to extent the substrate scope (Chapter 2.3.). But, all three attempts did not show the desired result.
For examination of the single steps of the new multicatalytic sequence we synthesized the racemic products of acylation (Chapter 3.2.) and epoxidation (Chapter 3.3.). Due to synthetic reasons we selected pentenoic acid derivatives as unsaturated components. Promisingly, we were able to obtain the products of trans-3-pentenoic acid after both kinetic resolution as well as desymmetrization with the corresponding cyclohexanediol with high selectivities utilizing the Steglich procedure. As alternative to the epoxidation of the crotonic acid monoesters 17 and 18 we tested the Michael addition successfully as potential second step (Chapter 3.4.1.). Both carbon nucleophiles as well as a thiol were used for the possible epoxide opening reaction starting with monoesters 24a and 25a. But, independently from the chosen conditions we obtained alpha,beta-unsaturated and gamma-hydroxylated esters 31 and 32. Either protection of the free hydroxyl group or the usage of 4-pentenoic acid led to the desired epoxide opening (Chapter 3.4.2.). After optimization using only DBU as base nearly 90% yield could be achieved for 31 and 32. Therefore, this step should be included in the multicatalytic sequence enabling a variety of possible transformations based on olefin or alcohol subsequently (Chapter 3.4.3. and 3.4.4.).
For identification and optimization of a feasible epoxidation procedure a substrate library of 14 epoxides was established (Chapter 4.1.1.), because using alkenes 24 and 25 might yield enantiomers as well as diastereomers. A diacid- (Chapter 4.3.), a TFMK- (Chapter 4.4.), a PTC- (Chapter 4.5.), and a prolinol-based epoxidation approach (Chapter 4.6.) were investigated. Both catalyst synthesis and development of well-working and optimized epoxidation protocols were possible for all four concepts. Generation of an enantiomeric excess was only observable in case of prolinol-based system 192. Especially, the synthesis of a selective TFMK-derived catalyst was studied very intensively and finally several potential strategies for the synthesis of a directly functionalized amino acid were illustrated (Chapter 4.4.8 and 4.4.9.).
Besides epoxidation dioxirane- (Chapter 5.3.3.) and peracid-based systems (Chapter 5.3.4.) were also tested successfully in the oxidation of sulfides. Starting materials reacted chemoselectively, but not stereoselectively to the corresponding sulfoxides in the presence of both types of catalyst. Simultaneously, a PTC- (Chapter 5.3.5.) and thiourea-based procedure (Chapter 5.3.5.4.) were also studied and an optimized protocol was established for the latter one in regard to further experiments.
During dealing with the main topic of this thesis the formation of spiro carbonate 75 (Chapter 4.2.) and alpha-keto acetal 162a (Chapter 4.4.9.3.) were observed. For spiro carbonate 75 reaction conditions were optimized starting from carbamate 52c to obtain the desired product with a yield of 78%. We assume that a cooperative catalysis based on in situ generated mCBA and TCU 77 takes place. For alpha-keto acetal 162b we were able to develop an asymmetric access based on literature research and mechanistic considerations. After investigation of the existence of closed form 163 of carboxybenzaldehyde 146 in solution via IR and NMR an alkaloid-based procedure was studied. With only a few experiments we found a strategy yielding acylated derivative 162b with nearly quantitative yield and an enantiomeric excess of up to 32%. Both projects have a huge potency to be investigated in more detail.
Kurzfassung auf Deutsch: Im Rahmen dieser Arbeit sollte die Epoxidierung als weiterer Reaktionsschritt neben Acylierung und Oxidation für die Multikatalyse zugänglich gemacht werden. Daher wurde eine neue Multikatalysesequenz bestehend aus Acylierung, Epoxidierung und Epoxidöffnung entwickelt (Kapitel 3.1.). Nach Epoxidierung der ungesättigten Ester sollte das Cyclohexandiolmotiv als Auxiliar fungieren und das Nucleophil während der abschließenden Reaktion koordinieren. Nach Esterhydrolyse könnten auf diese Weise Carbonsäurederivate mit zwei stereogenen Zentren erhalten werden.
Für die bereits optimierte und etablierte enantioselektive Acylierung wurde mit Allylacetat eine weitere Acetylquelle (Kapitel 2.1.), unter Verwendung von Phenazin 7 eine oxidative Strategie (Kapitel 2.2.) und mit den Sulfoximinen 8 weitere Substrate getestet (Kapitel 2.3.). Jedoch konnte in keinem der Fälle das gewünschte Resultat erzielt werden.
Zur genauen Untersuchung der jeweiligen Einzelschritte der neuen Multikatalysesequenz wurden die notwendigen racemischen Acylierungs- (Kapitel 3.2.) und Epoxidierungsprodukte (Kapitel 3.3.) dargestellt. Aus synthetischen Gründen wurden Pentensäurederivate gewählt. Diesbezüglich war es sehr vielversprechend, dass die enantiomerenangereicherten Produkte der trans-Pent-3-encarbonsäure sowohl nach kinetischer Racematspaltung, als auch Desymmetrisierung des jeweiligen Cyclohexandiols unter Steglich-Bedingungen in sehr guten Selektivitäten erhalten werden konnten. Als Alternative zur Epoxidierung wurde die
Michael-Addition an Crotonsäurederivaten 17 und 18 erfolgreich als möglicher zweiter Sequenzschritt getestet (Kapitel 3.4.1.). Zur Öffnung racemischer Epoxide der ungesättigten Monoester 24a und 25a wurden sowohl Kohlenstoffnucleophile, wie auch ein Thiol untersucht. Allerdings wurde jeweils die Eliminierung zu den alpha,beta-ungesättigten und gamma-hydroxylierten Estern 31 und 32 beobachtet. Sowohl Schützung der freien Alkoholfunktion, wie auch Verwendung der Pent-4-encarbonsäure führte nicht zur gewünschten Epoxidöffnung (Kapitel 3.4.2.). Nach Optimierung und nur unter Verwendung von DBU war eine Umsetzung zu 31 und 32 mit fast 90% Ausbeute möglich. Dieser Reaktionsschritt sollte als dritter Schritt in die Multikatalysesequenz eingebaut werden, da sowohl mit Doppelbindung, wie auch Hydroxyfunktion vielfältige Folgechemie möglich ist (Kapitel 3.4.3. und 3.4.4.).
Zur Identifizierung und Optimierung der asymmetrischen Epoxidierung wurde eine Substratbibliothek mit 14 prochiralen Epoxiden aufgebaut, da im Falle von Epoxiden 24 und 25 jeweils vier Stereoisomere möglich wären (Kapitel 4.1.1.). Für die katalysierte Epoxidierung wurden Disäure- (Kapitel 4.3.), Trifluormethylketon- (Kapitel 4.4.), PTC- (Kapitel 4.5.) und Prolinol-basierende Strategien (Kapitel 4.6.) untersucht. Katalysatorsynthese mit anschließender Optimierung von gut funktionierenden Epoxidierungsprotokollen wurde realisiert. Dabei wurde allerdings nur mit Prolinol-basierendem Peptide 192 enantiomerenangereichertes Epoxid erhalten. Gerade für die Trifluoromethylketone wurden eine Vielzahl von Synthesestrategien untersucht und am Ende mögliche Syntheserouten aufgezeigt, die zu direkt funktionalisierten Aminosäuren führen sollten (Kapitel 4.4.8 und 4.4.9.).
Neben der Epoxidierung wurden Trifluormethylketon- (Kapitel 5.3.3.) und Carbonsäure-basierende Systeme (Kapitel 5.3.4.) auch erfolgreich in Sulfoxidationen getestet. Diese verlief zwar chemoselektiv zu den entsprechenden Sulfoxiden, aber ohne jegliche Stereoselektivität. Zusätzlich wurden noch PTC- (Kapitel 5.3.5.) und Thioharnstoff-katalysierte Sulfoxidationen (Kapitel 5.3.5.4.) untersucht und für letztgenannten Ansatz ein optimiertes Protokoll für weitere Experimente erarbeitet.
Im Laufe der Arbeit wurde zudem noch die Bildung von Spirocarbonat 75 (Kapitel 4.2.) und alpha-Ketoacetal 162a (Kapitel 4.4.9.3.) beobachtet. Für Spirocarbonat 75 wurden die Reaktionsbedingungen soweit optimiert, dass in einem Zweistufenprozess ausgehend von Carbamat 52c 78% des Carbonats isoliert werden konnten. Es wird dabei eine kooperative Katalyse zwischen in situ erzeugter mCBA und Thioharnstoff 77 vermutet. Für Ketal 162b konnte basierend auf Literaturrecherche und mechanistischen Überlegungen ausgehend von Hemiacetal 163, welches zuvor mittels IR und NMR als in Lösung vorliegende Form identifiziert werden konnte, ein asymmetrischer Zugang entwickelt werden. Auf Basis weniger Experimente wurde eine Alkaloid-basierende Variante erarbeitet, mit der acyliertes Hemiacetal 162b mit fast quantitativer Ausbeute und einem Enantiomerenüberschuss von bis zu 32% isoliert wurde. In beiden Fällen gibt es noch vielfältige Möglichkeiten, den jeweiligen Ansatz intensiver zu untersuchen.
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