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Wirkung von TRPA1-Rezeptor-Agonisten bei der meningealen Nozizeption und Kopfschmerzentstehung

Stöckl, Stephanie Kerstin


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URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-121489
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2016/12148/

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Freie Schlagwörter (Deutsch): Kopfschmerz , Migräne , TRPA1 , Nozizeption , Nitroxyl
Freie Schlagwörter (Englisch): headache , migraine , TRPA1 , nociception , Angeli´s Salt
Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Institut für Veterinär-Physiologie und -Biochemie; Institut für Physiologie und Pathophysiologie der Univ. Erlangen-Nürnberg
Fachgebiet: Veterinärmedizin
DDC-Sachgruppe: Landwirtschaft
Dokumentart: Dissertation
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 13.06.2016
Erstellungsjahr: 2016
Publikationsdatum: 08.07.2016
Kurzfassung auf Deutsch: In der vorliegenden Arbeit wurde anhand von zwei elektrophysiologischen Tiermodellen die Rolle des TRPA1-Rezeptorkanals sowie die Wirkung von Metaboliten des Stickstoffmonoxidstoffwechsels bei der meningealen Nozizeption als Grundlagen der Kopfschmerzentstehung untersucht.
In einem in vivo Präparat an der narkotisierten Ratte wurde die Aktivität von sekundären Neuronen im spinalen Trigeminuskern mit mechanorezeptivem afferenten Zustrom aus den Meningen untersucht. Die TRPA1-Rezeptoragonisten Nitroxyl (Angeli´s Salt), Acrolein und Senföl wurden dabei peripher auf die freigelegte Dura mater encephali als auch zentral auf die Medulla oblongata appliziert. Acrolein wurde zudem direkt in das Ganglion trigeminale injiziert. Die Ergebnisse zeigten generell keine signifikanten Änderungen der Spontanaktivität und der mechanisch evozierten Aktivität. Lediglich bei topischer Applikation von 300 µM Acrolein auf die Dura mater oder den Hirnstamm zeigte sich tendenziell eine Zunahme der Spontanaktivität. Die gleiche Behandlung der Dura mater bewirkte einen signifikanten Anstieg des meningealen Blutflusses, welcher sowohl durch den TRPA1-Antagonisten HC030031 als auch durch den CGRP-Rezeptorantagonisten CGRP8-37 gehemmt wurde.
Um die lokale Wirkung von Nitroxyl auf die primären Afferenzen in der Dura mater zu untersuchen, wurden in vitro Einzelfaserableitungen an Halbschädelpräparaten der Maus (C57Bl6) durchgeführt. Zur Überprüfung der TRPA1-Spezifität wurden die Experimente an TRPA1-Knockout-Mäusen und an TRPA1/TRPV1-Doppelknockout-Mäusen wiederholt. Die Ergebnisse zeigten einen kurzen heftigen Anstieg der neuronalen Aktivität gefolgt von einer Desensibilisierung der afferenten Fasern. Die Aktivierung schien jedoch nicht TRPA1-abhängig zu sein. Ein Vergleich der Intensität des Aktivitätsanstieges zwischen den Genotypen zeigte, dass dieser bei der
Doppelknockoutgruppe statistisch signifikant stärker ausfiel als bei der Wildtypgruppe.
Insgesamt bestätigen die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit nicht die Vermutung, dass eine alleinige Aktivierung der TRPA1-Rezeptoren meningealer Afferenzen Kopfschmerzen auslösen oder zu einer Verstärkung der Kopfschmerzen beitragen könnte. Die aktivierenden Effekte von Acrolein und anderer TRPA1-Agonisten auf die Endigungen primärer Afferenzen, die zum Blutflussanstieg in der Dura mater führen, bewirken keine relevante Aktivierung der Neurone im spinalen Trigeminuskern. Stattdessen ergeben sich aus den Ergebnissen Anhaltspunkte dafür, dass TRPA1-Aktivierung im trigeminalen nozizeptiven System sogar eine hemmende Funktion haben könnte.
Kurzfassung auf Englisch: The aim of the present study was to examine the role of TRPA1 receptor channels and nitric oxide metabolites in meningeal nociception underlying the generation of headaches in two electrophysiological animal models.
In vivo the activity of spinal trigeminal neurons with afferent input from the dura mater was recorded in anesthetized rats. The TRPA1 agonists nitroxyl (Angeli´s Salt), acrolein and mustard oil were applied to the exposed dura mater as well as to the medulla oblongata. Acrolein was also injected directly into the trigeminal ganglion. The results showed generally no significant changes in spontaneous activity or in mechanically evoked activity. Only after topical application of 300 µM acrolein onto the dura mater or the brain stem the spontaneous activity tended to increase. The same treatment of the dura mater caused a significant increase in meningeal blood flow, which was inhibited by the TRPA1 antagonist HC030031 or the CGRP receptor antagonist CGRP8-37.
To investigate the local effects of nitroxyl on the primary meningeal afferents, single fiber recordings were performed using half-skull preparations of mice (C57Bl6) in vitro. To verify if the observed effects depend on TRPA1 the experiments were repeated with TRPA1 knockout mice and TRPA1/TRPV1 double-knockout mice. The results showed a short-lasting vigorous increase in neuronal activity followed by a desensitization of the afferent fibers. However, the activation was not TRPA1-dependent. The increase in activity was statistically stronger for the TRPA1/TRPV1 double-knockout group compared to the wild-type group.
Overall, the results of this study do not confirm the assumption that activation of trigeminal TRPA1 receptor channels triggers the generation of headaches or contributes to its aggravation. The activation of primary meningeal afferents by TRPA1 agonist causing increased meningeal blood flow does not significantly increase the activity of trigeminal second order neurons in vivo. Instead, there is evidence that TRPA1 activation may have an inhibitory function in the nociceptive trigeminal system.
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