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Asymptomatic multiple myeloma – molecular background of progression, evolution, and prognosis

Asymptomatisches Multiples Myelom – molekularer Hintergrund von Progression, Evolution und Prognose

Hose, Dirk


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Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-116747
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2015/11674/

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Freie Schlagwörter (Deutsch): Asymptomatisches Multiples Myelom , Progression , Evolution , iFISH , GEP
Freie Schlagwörter (Englisch): asymptomatic multiple myeloma , progression , evolution , iFISH , GEP
Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Klinik und Poliklinik für Unfall-, Hand- und Wiederherstellungschirurgie, Operative Notaufnahme
Fachgebiet: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
Sprache: Englisch
Tag der mündlichen Prüfung: 18.08.2015
Erstellungsjahr: 2015
Publikationsdatum: 14.09.2015
Kurzfassung auf Englisch: Background
Asymptomatic multiple myeloma (AMM) evolves from monoclonal gammopathy of unknown significance (MGUS) and progresses to symptomatic myeloma characterized by end organ damage. Here, three main questions are addressed: i) Which factors determine evolution and progression of asymptomatic myeloma, and what is their molecular background? ii) Is progression driven by ongoing molecular (clonal) evolution? iii) When to call a plasma cell “malignant”?

Methods
CD138-purified plasma-cell samples of 2369 consecutive patients with MGUS (n=304), asymptomatic (n=432) and symptomatic myeloma (n=1633) were subjected to interphase fluorescence in situ hybridization (n=31898 measurements), and of these n=951 (n=62 MGUS, n=259 AMM, and n=630 symptomatic myeloma) likewise to gene expression profiling (GEP). Sixty-five patients were followed longitudinally. Serum/urine samples (n=8398) allowed modelling plasma cell doubling time in AMM and MGUS (n=322, and n=196, respectively).

Results
Accumulation rate, tumor mass, and molecular characteristics determine progression to symptomatic myeloma. Progression-associated chromosomal aberrations are multiplicatively associated with myeloma cell doubling time, explaining their increasing frequency from MGUS to asymptomatic- to symptomatic myeloma. Their number, rather than single aberrations, determines progression. The developed GEP-based HDAMM-score predicts progression of AMM-, symptomatic and MGUS-patients, as scores for symptomatic patients predict AMM-progression. The bulk of altered gene expression is already present in MGUS-patients with minor subsequent differences to AMM and symptomatic myeloma. Longitudinal patient samples rarely (9%) show de-novo-appearance of progression-associated aberrations. In evolution and progression of AMM, doubling times (18.0/5.1 years) and number of doublings (0.62/0.92) are incompatible with common de novo appearance of progression-driving aberrations.

Conclusions
Evolution and progression of AMM can be explained by accumulation rate, tumor mass and molecular characteristics without necessity of de novo appearance of genetic alterations. Plasma cells at MGUS-stage should be considered malignant and the letters “US” be dropped from “MGUS”.
Kurzfassung auf Deutsch: Hintergrund
Das asymptomatische Multiple Myelom entwickelt sich aus einer Monoklonalen Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) und progrediert zum symptomatischen Myelom, welches durch Endorganschäden charakterisiert ist. Hier wurde untersucht: i) Welche Faktoren determinieren Evolution und Progression des asymptomatischen Myeloms und was ist deren molekularer Hintergrund? ii) Wird die Progression durch eine anhaltende molekulare (klonale) Evolution bedingt? iii) Wann sollte eine Plasmazelle als „maligne” bezeichnet werden?

Methoden
CD138-aufgereinigte Plasmazellproben von 2369 konsekutiven Patienten mit MGUS (n=304), asymptomatischem Myelom (AMM; n=432) und symptomatischem Myelom (MM; n=1633) wurden mittels Interphase Fluoreszenz in situ Hybridisierung (n=31898 Untersuchungen), n=951 ebenfalls mittels globaler Genexpressionsanalysen (n=62 MGUS, n=259 AMM und n=630 MM Proben), sowie 65 longitudinal untersucht. Serum- und Urinproben (n=8398) ermöglichten die Modellierung der Plasmazell-Verdopplungszeit bei AMM (n=322) und MGUS (n=196).

Ergebnisse
Akkumulationsrate, Tumormasse und molekulare Charakteristika determinieren die Pro-gression zum symptomatischen Myelom. Progressionsassoziierte chromosomale Aberrationen wirken multiplikativ auf die Verdopplungszeit von Myelomzellen, was deren zunehmende Häufigkeit von MGUS, AMM zum symptomatischen Myelom erklärt. Entscheidender als die Einzelaberration ist deren Gesamtzahl. Der entwickelte GEP-basierte HDAMM-Score prädiktiert die Progression von AMM, symptomatischem Myelom und MGUS-Patienten, Scores für symptomatischen Patienten die AMM-Progression. MGUS-Patienten zeigen bereits den Hauptteil alterierter Genexpression, mit nur kleinen Unterschieden zu AMM und symptomatischen Patienten. Longitudinale Patientenproben weisen selten (9%) de novo progressionsassoziierte chromosomale Aberration auf. Verdopplungszeit (18,0/5,1 Jahre) und Zahl der Verdopplungen (0,62/0,92) während Evolution bzw. Progression des AMM sind in Widerspruch zum regelhaften de-novo Auftreten progressionsbedingender Aberrationen.

Schlussfolgerung
Evolution und Progression des AMM können durch Akkumulationsrate, Tumormasse und molekulare Charakteristika erklärt werden ohne Notwendigkeit des de novo Zugewinns genetischer Alterationen. Plasmazellen im MGUS-Stadium sollten als maligne angesehen und die beiden Buchstaben „US“ in MGUS weggelassen werden.
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