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Vergleichende Untersuchung zirkulierender Fibrozyten bei Patienten mit idiopathischer pulmonalarterieller und chronisch thrombembolischer pulmonaler Hypertonie

Müller, Julia


Originalveröffentlichung: (2015) Giessen : Laufersweiler
Zum Volltext im pdf-Format: Dokument 1.pdf (7.042 KB)


Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-116718
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2015/11671/

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Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Zentrum für Innere Medizin, Medizinische Klinik II
Fachgebiet: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
Zeitschrift, Serie: Edition scientifique
ISBN / ISSN: 978-3-8359-6196-8
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 28.07.2015
Erstellungsjahr: 2015
Publikationsdatum: 03.09.2015
Kurzfassung auf Deutsch: Die pulmonale Hypertonie (PH) ist eine schwerwiegende Erkrankung, die durch eine Druck- und Widerstandserhöhung in der pulmonalen Zirkulation charakterisiert ist. Sie wird in fünf Kategorien subklassifiziert. Die vorliegende Studie befasst sich vergleichend mit der pulmonalarteriellen Hypertonie, im Speziellen der idiopathischen pulmonalen Hypertonie (IPAH, Gruppe 1) sowie der chronischen thrombembolischen pulmonalen Hypertonie (CTEPH, Gruppe 4). Beide Formen der PH weisen überschneidende strukturelle Veränderungen der Pulmonalgefäße auf, die mit einer Akkumulation glattmuskulärer Zellen und Bildung extrazellulärer Matrix einhergehen. Die Genese dieser Umbauprozesse ist bislang nicht eindeutig geklärt. In den letzten Jahren ist die mögliche Beteiligung zirkulierender mesenchymaler Vorläuferzellen, sogenannter Fibrozyten, in den Fokus des wissenschaftlichen Interesses gerückt. Fibrozyten zeigen sowohl die Eigenschaften von Leukozyten als auch von Fibroblasten und besitzen die Fähigkeit, zu Myofibroblasten zu differenzieren.
In der vorliegenden Arbeit wurden zirkulierende Fibrozyten aus peripher-venösem Blut von IPAH- und CTEPH-Patienten isoliert und quantifiziert. Als Kontrollgruppe dienten freiwillige, gesunde Probanden. Es zeigte sich keine signifikante Differenz in der Fibrozytenzahl bzw. der adhärenten Zellen in Kultur, was möglicherweise auf eine gesteigerte zentrale Rekrutierung zurückzuführen ist.
Darüber hinaus wurde mittels ELISA die Konzentration des peptidergen Wachstumsfaktors PDGF-BB sowie der Chemokinliganden CCL21 uns CXCL12, deren Rezeptoren an der Fibrozytenoberfläche exprimiert werden, im Plasma bestimmt. Es konnten jeweils signifikante Unterschiede zwischen der Kontrollgruppe und der Gruppe der IPAH-Patienten sowie der Gruppe der CTEPH-Patienten nachgewiesen werden. Eine signifikante Differenz zwischen den beiden Patientengruppen zeigte sich nicht.
Auch wenn ein direkter Zusammenhang zwischen ermittelter PDGF-Konzentration und einer tatsächlichen Beteiligung von Fibrozyten bislang nicht eindeutig geklärt werden konnte, geben die gewonnenen Erkenntnisse Grund zur Annahme, dass sowohl IPAH- als auch CTEPH-Patienten von einer Therapie mit Imatinib profitieren könnten.
Die Ergebnisse legen weiterhin nahe, dass zirkulierende Fibrozyten sowohl bei der IPAH als auch bei der CTEPH vermehrt rekrutiert werden und eine Unterbrechung der CCL21-CCR7-Achse bzw. der CXCL12-CXCR4-Achse ein mögliches therapeutisches Target darstellt.
Kurzfassung auf Englisch: Pulmonary hypertension (PH) is a serious disease characterized by increased pressure and resistance in the pulmonary circulation. It is sub-classified into five categories. This study deals comparatively with pulmonary arterial hypertension and in particular with idiopathic pulmonary hypertension (IPAH, group 1) and chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH, group 4). Both forms of PH demonstrate overlapping structural changes in the pulmonary vessels, which are accompanied by an accumulation of smooth muscle cells and the formation of extra-cellular matrices. The pathogenesis of these remodeling processes has so far not been fully understood.
In the last few years scientific attention has focused on the possible involvement of circulating mesenchymal precursor cells, so-called fibrocytes. Fibrocytes demonstrate characteristics of both leucocytes and of fibroblasts and are able to differentiate to myofibroblasts.
In the present work, circulating peripheral venous blood fibrocytes from IPAH and CTEPH patients were isolated and quantified. Healthy volunteer test persons served as a control group. No significant difference in numbers of fibrocytes or adherent cells was found in culture, which may be an indication of their increased central recruitment.
In addition, the plasma concentrations of platelet-derived growth factor PDGF-BB and the chemokine ligands CCL21 and CXCL12, whose receptors are expressed on the fibrocyte surface, were determined by ELISA. Significant differences between the control group and the IPAH patient group and the group of CTEPH patients, respectively, were found. There was no significant difference between the two patient groups.
Even though a direct correlation between the determined PDGF concentrations and a real involvement of fibrocytes could so far not be fully determined, the results provide reason to assume that both IPAH and CTEPH patients could profit from treatment with imatinib.
The findings also suggest that increased recruitment of circulating fibrocytes occurs in both IPIAH and CTEPH and that inhibition of the CCL21-CCR7 axis or the CXCL12-CXCR4 axis may represent a potential therapeutic target.
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