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Glucocorticoids recruit Tgfbr3 and Smad1 to shift transforming growth factor-beta signaling from the Tgfbr1/Smad2/3 axis to the Acvrl1/Smad1 axis in lung fibroblasts

Glukokortikoide rekrutieren Tgfbr3 und Smad1 um transforming growth factor-beta Signaltransduktion von der Tgfbr1/Smad2/3 Signalachse auf die Acvrl1/Smad1 Signalachse in Lungenfibroblasten umzuleiten

Schwartze, Julian Tristan


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Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-116446
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2015/11644/

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Freie Schlagwörter (Englisch): fibroblast , glucocorticoids , lung , SMAD transcription factor , transforming growth factor beta (TGFbeta)
Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Department of Lung Development and Remodelling, Max Planck Institute for Heart and Lung Research, Bad Nauheim
Fachgebiet: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
Sprache: Englisch
Tag der mündlichen Prüfung: 31.07.2015
Erstellungsjahr: 2014
Publikationsdatum: 24.08.2015
Kurzfassung auf Englisch: Glucocorticoids are regarded as the main therapeutic option for many pulmonary diseases, performing outstandingly well in asthmatic patients, however, failing to benefit patients suffering from the acute respiratory distress syndrome (ARDS), idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), and impaired lung development associated with bronchopulmonary dysplasia (BPD), often seen in pre-term infants. The transforming growth factor (TGF)-beta polypeptide has been implicated as a pathogenic mediator of all of these pulmonary pathologies, which prompted us to investigate the crosstalk between glucocorticoid and TGF-beta signaling. The glucocorticoid dexamethasone potentiated the TGF-beta Acvrl1/Smad1/5/8 signaling axis, and inhibited the TGF-beta Tgfbr1/Smad2/3 signaling axis in NIH/3T3 fibroblast-like mouse cells, in smooth muscle cells, primary lung fibroblasts, and endothelial cells. The accessory type III TGF-beta receptor (Tgfbr3), which is also called betaglycan, was increased by dexamethasone. Betaglycan acted as a redirecting “switch” which increased Acvrl1/Smad1 and inhibited Tgfbr1/Smad2/3 signaling in lung fibroblasts. Dexamethasone activated Acvrl1/Smad1 signaling in several constituent pulmonary cell types. Furthermore, this study demonstrated that this axis was active in lung fibroblasts, and also inhibited Tgfbr1/Smad2/3 signaling. Fibroblast-to-myofibroblast differentiation of primary lung fibroblasts synergistically increased during treatment with dexamethasone and TGF-beta. This was evident by an accumulation of smooth muscle myosin and smooth muscle actin. Previous studies have demonstrated that myofibroblast differentiation is exclusively Smad1-dependent. Intraperitoneal application of dexamethasone to live C57BL/6J mice resulted in increased in vivo pulmonary Tgfbr3 expression and phospho-Smad1 levels. Interestingly, this effect was lung-specific. Overall, in this study we demonstrate that glucocorticoids impact TGF-beta signaling in pulmonary cell types as well as in vivo in mice lungs. This may be relevant for normal lung physiology and pulmonary pathology.
Kurzfassung auf Deutsch: Glukokortikoide sind die Therapie der Wahl für viele Erkrankungen der Lunge. Während sie erfolgreich in der Therapie des Asthma bronchiale eingesetzt werden, scheinen sie kaum einen Nutzen für Patienten zu haben, die an dem akuten Atemnotsyndrom (ARDS), der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD), der Lungenfibrose sowie an einer Lungenentwicklungsstörung, die eine starke Assoziation mit der bronchopulmonalen Dysplasie bei frühgeborenen Kindern aufweist, erkranken. Der transforming growth factor (TGF)-beta ist ein pathogener Mediator in all diesen genannten Lungenerkrankungen, was uns veranlasste, die Interaktion der Glukokortikoid – und TGF-beta Signalkaskaden zu untersuchen. Das Glukokortikoid Dexamethason verstärkte die Acvrl1/Smad1/5/8 TGF-beta Signalachse in NIH/3T3 Zellen, primären Lungenfibroblasten, glatten Muskel – sowie Endothelzellen, während es die Tgfbr1/Smad2/3 Signalachse inhibierte. Dexamethasone erhöhte die Expression des akzessorischen Typ III TGF-beta Rezeptors Tgfbr3, der auch „betaglycan“ genannt wird. Es wurde gezeigt, dass Tgfbr3 als „Schalter“ agierte, der die Tgfbr1/Smad2/3 Signalachse in Lungenfibroblasten inhibierte sowie die Acvrl1/Smad1/5/8 Signalachse potenzierte. Dexamethason stimulierte die Acvrl1/Smad1/5/8 Signalachse in Lungenfibroblasten, die antagonistisch zur Tgfbr1/Smad2/3 Signalachse wirkte. Weiterhin wirkte Dexamethason synergistisch mit TGF-beta auf die Differenzierung von primären Lungenfibroblasten zu Myofibroblasten, was durch eine Akkulmulation von „smooth muscle actin“ und „smooth muscle myosin“ gezeigt werden konnte. Dieser Prozess ist in Fibroblasten ausschließlich Smad1 abhängig. Das Verabreichen von Dexamethason an lebende Mäuse zeigte in vivo einen Lungen spezifischen Einfluss von Dexamethason auf die Expressionslevel von Tgfbr3 sowie phospho-Smad1 Level. Diese Daten weisen auf einen interessanten und bisher unbekannten Einfluss von Dexamethason auf die TGF-beta Signalachsen in Lungenfibroblasten hin. Wir glauben, dass dies für die normale Lungenphysio- und pathophysiologie relevant sein könnte.
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