Giessener Elektronische Bibliothek

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Neurotoxizität von Emodepsid in Abhängigkeit der MDR1-Expression in der Blut-Hirn-Schranke

Elmshäuser, Sabrina


Originalveröffentlichung: (2015) Giessen : VVB Laufersweiler
Zum Volltext im pdf-Format: Dokument 1.pdf (11.892 KB)


Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-115521
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2015/11552/

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Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Fachgebiet: Veterinärmedizin
DDC-Sachgruppe: Landwirtschaft
Dokumentart: Dissertation
Zeitschrift, Serie: Edition scientifique
ISBN / ISSN: 978-3-8359-6322-1
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 19.03.2015
Erstellungsjahr: 2015
Publikationsdatum: 02.07.2015
Kurzfassung auf Deutsch: Ziel dieser Arbeit war die Aufdeckung eines möglichen Zusammenhangs zwischen dem MDR1-Genotyp und dem Auftreten von Arzneimittelunverträglichkeiten nach der Anwendung von Profender® beim Hund. Solche Arzneimittelunverträglichkeiten wurden unserem Institut in den letzten Jahren im Rahmen der MDR1-Diagnostik häufig gemeldet.
Durch eine retrospektive Auswertung dieser gesammelten Fälle ist es gelungen den vermuteten Zusammenhang zum MDR1-Genotyp der betroffenen Tiere aufzudecken und durch weitere in vitro und in vivo Versuche zu bestätigen.
Durch Transportversuche an spezifischen Zelllinien konnte eine Interaktion von dem in Profender® enthaltenen Emodepsid mit dem MDR1-Transporter des Hundes belegt werden. Anschließende Versuche an MDR1-defekten Mäusen zeigten deutlich eine vermehrte Gehirnpenetration von Emodepsid beim Fehlen von MDR1 in der Blut-Hirn-Schranke und eine damit verbundene Neurotoxizität in vivo.
Besonders auffällig waren in diesem Zusammenhang Störungen der Muskelkoordination, welche sich beim Hund hauptsächlich als Zittern äußerten. Auch Ataxie trat häufig auf. Koordinationsstörungen konnten auch bei der Maus beobachtet und mit Hilfe des gewählten Models (Rotarod) zuverlässig quantifiziert werden. Der direkte Vergleich mit den MDR1-intakten Wildtyp-Tieren, in denen keinerlei Symptome auftraten, belegte einen Zusammenhang zwischen Emodepsid-induzierter Neurotoxizität und dem Fehlen von MDR1 in der Blut-Hirn-Schranke.
Die beobachteten Symptome weisen dabei sowohl bei Hunden als auch bei Mäusen auf eine Übererregung des zentralen Nervensystems bzw. eine gestörte Balance zwischen erregenden und hemmenden Strukturen hin, wobei der Toxizitätsmechanismus zum jetzigen Zeitpunkt nicht genau bekannt ist. Wahrscheinlich ist ein komplexes Vergiftungsgeschehen mit Beteiligung mehrerer Neurotransmittersysteme.
Obwohl bisher keiner der uns bekannten Fälle letal verlief und alle Symptome auch ohne Behandlung vollständig wieder abklangen, wurde dennoch oft von einem langandauernden und/oder schwerwiegenden Verlauf berichtet. In der tierärztlichen Praxis empfiehlt sich daher vor der Anwendung von Profender® beim Hund ein Test auf das Vorliegen des MDR1-Defekts, um die Applikation bei MDR1-defekten Hunden mit besonderer Sorgfalt durchzuführen. Bestehen dabei Zweifel an der korrekten Umsetzung durch den Besitzer, sollte ggf. auf ein anderes Präparat zurückgegriffen werden.
Kurzfassung auf Englisch: The aim of the present study was to find a possible relationship between the MDR1-genotype and drug intolerances after the administration of Profender® in dogs. Drug intolerances after administration of Profender® in dogs were reported to our institute pretty often in the last few years in the context of MDR1-genotyping.
In a retrospective evaluation of those cases we were able to detect the supposed relationship between the MDR1-genotype of the affected dogs, which was confirmed in further in vitro and in vivo experiments.
Transport studies in MDR1-expressing cell lines proved an interaction of emodepside (contained in Profender®) and the canine MDR1-transporter. Subsequent studies in MDR1-deficient mice showed a clear increase of emodepside brain penetration and correlated neurotoxicity in the absence of MDR1 in the blood-brain barrier in vivo.
This neurotoxicity mainly led to tremor and ataxia in affected dogs. Also the mice showed ataxia, which was reliably quantified with the model used in the present study (rotarod setup). As no symptoms were observed in the corresponding MDR1-intact wildtype mouse strain, an association between the absence of MDR1 in the blood-brain barrier and Emodepside-induced neurotoxicity can be drawn.
The observed symptoms in dogs and mice suggest an over-excitation of the central nervous system respectively an imbalance of excitation and inhibition. However the mechanism of toxicity remains unclear. Most likely this mechanism is very complex and involves different neurotransmitter systems.
Although none of the drug intolerances reported to our institute was lethal and all symptoms resolved completely without treatment, many cases showed a long lasting and/or severe course.
Therefore, MDR1-genotyping is recommended before the use of Profender® in the veterinary practice to perform drug administration with particular care in MDR1-deficient (MDR1-/-) dogs. If a correct drug administration cannot be guaranteed by the owner another type of formulation might be a better choice.
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