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Serum-Immmunglobuline vor und nach B-NHL BFM 04 Chemotherapie mit oder ohne Rituximab

Serum-immunoglobulins before and after B-NHL BFM 04 chemotherapy with or without Rituximab

Schadwill, Sandra Renate


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Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-115092
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2015/11509/

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Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Pädiatrische Hämatologie und Onkologie; NHL-BFM-Studienzentrale Gießen, Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin
Fachgebiet: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 16.04.2015
Erstellungsjahr: 2014
Publikationsdatum: 23.06.2015
Kurzfassung auf Deutsch: Hintergrund dieser Arbeit war die im Rahmen des Toxizitäts- und Spätfolgenmonitorings der Studie B-NHL BFM Rituximab beobachtete Hypogammaglobulinämie bei Patienten mit pädiatrischem B-Zell Non-Hodgkin Lymphom oder B-ALL nach B-NHL BFM 04-Chemotherapie in Kombination mit Rituximab.
Ziel der Arbeit war vordringlich die Klärung der Frage, ob eine Einzeldosis Rituximab (375 mg/m²) einen anhaltenden Immunglobulin-Mangel bedingt bzw. die immunsuppressive Wirkung der B-NHL BFM Chemotherapie bei Kindern und Jugendlichen mit reifem B-Zell-Lymphom verstärkt. Im Weiteren sollte die klinische Bedeutung einer posttherapeutischen Hypogammaglobulinämie hinsichtlich Infektneigung und Substitutionsverhalten eruiert werden.
Material-Methoden: Von 229 Patienten der B-NHL BFM 04 Studie sowie 113 Patienten der B-NHL BFM Rituximab-Studie mit reifem B-NHL/B-ALL und Diagnosedatum zwischen 2004 und 2007 wurden die im Rahmen des Toxizitäts- und Spätfolgenmonitorings der multizentrischen Therapiestudien B-NHL BFM 04 und B-NHL BFM Rituximab erhobenen Angaben zu prä- und posttherapeutischen Immunglobulin-Spiegeln im Serum (IgG, IgM, IgA), alters- und laborspezifischen Normwerten, klinischen Symptomen einer Immundefizienz und einer etwaig erfolgten Immunglobulin-Substitution erfasst, ausgewertet und vergleichend analysiert. Die Therapie der beiden Patientengruppen unterschied sich nur in der Einzeldosis Rituximab (375 mg/m2), die als Window 4 Tage vor Beginn der Chemotherapie gegeben wurde. Insgesamt konnten die Ig-Werte von 137 Patienten nach alleiniger Chemotherapie mit den Daten von 105 Patienten nach Rituximab- und Chemotherapie verglichen werden.
Ergebnisse: Prätherapeutisch waren die Ig-Spiegel von 178 Patienten auswertbar. 1/3 dieser Patienten wies bereits bei Diagnosestellung eine Erniedrigung mindestens einer Immunglobulin-Klasse auf. Am häufigsten fand sich eine Erniedrigung von IgG. Der Anteil an Patienten mit prätherapeutisch erniedrigten Immunglobulinen korrelierte mit dem Stadium, der initialen LDH, dem Therapiezweig sowie tendenziell auch einem schlechteren Allgemeinzustand bei Diagnosestellung. Im Weiteren zeigten signifikant mehr B-ALL-/ Burkitt-Patienten eine prätherapeutische Hypogammaglobulinämie als DLBCL- oder PMLBL-Patienten, wobei die beiden Letztgenannten allerdings auch häufiger niedrigere Erkrankungsstadien aufwiesen.
Posttherapeutisch (>12 Monate nach Therapiebeginn) waren für 157 Patienten (70 Chemotherapie-Patienten, 87 Rituximab+Chemotherapie-Patienten) Daten auswertbar. Es fand sich kein signifikanter Hinweis, dass Rituximab die suppressive Wirkung der B-NHL BFM 04-Chemotherapie auf das humorale Immunsystem verstärkt. Die Rate der Patienten mit HG nahm mit steigender Intensität der Chemotherapie zu.
Des Weiteren waren die posttherapeutischen IgG- und IgA-Werte in beiden Therapiegruppen signifikant niedriger, wenn bereits prätherapeutisch erniedrigte Ig-Werte bestanden.
Insgesamt ergab sich kein zwingender Hinweis, dass die Nebenwirkungen der B-NHL BFM Chemotherapie auf das humorale Immunsystem durch eine Einzeldosis Rituximab verstärkt werden. Als relevanten Faktor für den posttherapeutischen Ig-Status konnten wir neben der Therapieintensität sowie einem vorbestehendem Immundefekt erstmals auch den prätherapeutischen Ig-Status aufzeigen. In der Analyse der prätherapeutischen Ig-Werte zeigte sich eine Assoziation erniedrigter Ig-Werte zu höheren Erkrankungsstadien sowie einer hohen initialen LDH. Hieraus ergibt sich die interessante Frage, ob ein bereits vorbestehender klinisch nicht erkannter Immundefekt die Entstehung der Lymphomkrankheit begünstigte oder die fortschreitende Lymphomerkrankung die prätherapeutisch bestehende Hypogammaglobulinämie verursachte; eine wichtige Fragestellung für nachfolgende Studien.

Kurzfassung auf Englisch: Background of this paper was the observation of hypogammaglobulinemia (HG) while monitoring the toxicity and late effects of B-NHL BFM 04 Rituximab in patients with pediatric B-non-Hodgkin lymphoma or B-ALL after B-NHL BFM 04 chemotherapy in combination with Rituximab.
Objectives: The aim of this study was to analyze whether one dose of Rituximab (375 mg/m²) administered prior to chemotherapy intensifies the long-lasting immunosuppressive effect of B-NHL chemotherapy in pediatric lymphoma.
Furthermore, we studied the clinical importance of post-therapeutic HG in regards to frequency of infections and Ig-substitution depending on the post-therapeutic Ig status.
Patients and methods: We analyzed data collected from 229 patients enrolled in NHL BFM 04 study and 113 patients registered in the NHL BFM Rituximab window study in regards to pre- and post-therapeutic Ig levels (IgG, IGM, IgA) in relation to the lower age-based and laboratory-specific norm, clinical status and the information of Ig-substitution. All patients were diagnosed with mature B-NHL/B-ALL between 2004 and 2007. The only difference between the two above mentioned therapy regimes was one single dose of Rituximab (375 mg/m²) given on day -4 prior to chemotherapy.
Altogether, we analyzed 242 patients, either treated with chemotherapy alone (n=137) or with chemotherapy in combination with Rituximab (n=105).
Results: We analyzed pretherapeutic Ig levels of 178 patients: 1/3 of measured Ig levels prior to therapy were already reduced. IgG was most frequently low. The frequency of pre-therapeutic Ig below normal range correlated with the initial stage of the tumor, the initial serum lactate dehydrogenase (LDH), the therapeutic group and generally also with a lower Karnofsky performance score at diagnosis. Additionally, we could demonstrate that significantly more B-ALL/Burkitt patients showed pretherapeutic decreased Ig in comparison with DLBCL- or PMLBL patients, This, however, can be due to the lower initial stage of PMLBL- and DLCBL patients.
Ig levels more than 12 month after starting Rituximab and/or chemotherapy were available in 157 patients (70 Chemotherapy patients, 87 Rituximab+Chemotherapy patients). We were unable to find compelling evidence that one dose of Rituximab significantly augments the effects of B-NHL chemotherapy on immunoglobulin levels. The amount of patients with HG after therapy was higher when a more intensive chemotherapy had been administered.
The post-therapeutic IgG and IgA levels were significantly lower if IgG and IgA concentrations were already reduced at diagnosis.
In conclusion, we found no evidence to support the theory that one dose of Rituximab significantly augments the effects of B-NHL chemotherapy on immunoglobulin levels. Apart from known risk factors for post-therapeutic HG, such as intensity of chemotherapy or known immunodeficiency, we were able to show that low pre-therapeutic Ig levels might serve as another relevant prognostic factor for this complication. An association between reduced pre-therapeutic Ig and high initial stage of lymphoma as well as a high initial LDH could be demonstrated. Therefore the question arises whether the progression of the lymphoma itself is the reason for pretherapeutic HG or vice versa, if clinically inapparent immunodeficiency may facilitate the progression of the lymphoma. A very interesting question that needs to be researched in future studies.

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