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Erstellung einer Signaltransduktionskarte für das proinflammatorische Zytokin Interleukin-1

Wasiliew, Peter


Originalveröffentlichung: (2014) Giessen : VVB Laufersweiler
Zum Volltext im pdf-Format: Dokument 1.pdf (7.934 KB)


Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-112802
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2015/11280/

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Freie Schlagwörter (Deutsch): proinflammatorische Zytokine , IL-1 , Signaltransduktionskarte
Freie Schlagwörter (Englisch): proinflammatory cytokines , IL-1 , signaling map
Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Rudolf-Buchheim-Institut für Pharmakologie
Fachgebiet: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
Zeitschrift, Serie: Edition scientifique
ISBN / ISSN: 978-3-8359-6261-3
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 18.12.2014
Erstellungsjahr: 2014
Publikationsdatum: 26.01.2015
Kurzfassung auf Deutsch: Das proinflammatorische Zytokin Interleukin-1 (IL-1) ist ein zentraler Regulator entzündlicher Reaktionen. Seine hochpotente Wirkung entfaltet IL-1 über die rezeptorvermittelte Expression einer Vielzahl von weiteren entzündungsrelevanten Genen wie z.B. dem Chemokin IL-8. Diese Reaktion findet in fast allen menschlichen Geweben und Zelltypen statt. Intrazellulär ist jeder einzelne Reaktionsschritt innerhalb des IL-1-Signalwegs genauestens reguliert und die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen involvieren eine Vielzahl von Signalmolekülen, deren Interaktionen durch reversible posttranslationale Modifikationen sehr fein koordiniert werden. Eine Störung dieser Balance kann auf jeder Ebene zur Dysregulation von zellulären Entzündungsreaktionen und zur Auslösung von entsprechenden organbezogenen oder systemischen Krankheitsbildern führen. Mittlerweile können IL-1-abhängige entzündliche Syndrome durch pharmakologische Blockade des IL-1-Rezeptors oder durch Neutralisation des Zytokins mittels Antikörpern erfolgreich behandelt werden, wodurch die zentrale pathophysiologische Rolle von IL-1 bei der Entzündung unterstrichen wird. Auf der Grundlage des seit der Entdeckung von IL-1 vor knapp 30 Jahren kumulierten molekularen Wissens wurde eine IL-1-Signaltransduktionskarte erstellt, in der Ergebnisse aus 503 Originalarbeiten abgebildet sind. Hierbei wurden 256 verschiedene Moleküle (206 Proteine, 40 Zielgene und 10 mRNAs) als Knotenpunkte und 605 molekulare Verknüpfungen (363 physikalische Interaktionen, 202 enzymatische Reaktionen und 40 Translokationen zwischen verschiedenen Zellkompartimenten) in Form von Verbindungspfeilen dargestellt. Alle Elemente sind mit den zugrunde liegenden Informationen zu den Originalarbeiten verknüpft. In dieser Arbeit wurde darüber hinaus demonstriert, dass sich auf der IL-1-Signaltransduktionskarte experimentelle Daten farbcodiert abbilden lassen. Genomweite Transkriptomdaten aus drei unterschiedlichen Zellsystemen (PBMC, HEK293IL-1R und HeLa-tTA) wurden auf die IL-1- Signaltransduktionskarte projiziert und zeigen die differentielle Expression von Komponenten aus dem IL-1-Signalnetzwerk in Abhängigkeit von Stimulus, Stimulationsdauer, der Verwendung eines Hemmstoffs und der untersuchten Zellart. Somit dient die IL-1-Signaltransduktionskarte zum einen als virtuelles „Gedächtnis“ für das sich stetig erweiternde molekulare Wissen, zum anderen bildet sie die ablaufenden Reaktionen bei Perturbationen des IL-1-Signalsystems ab und bietet so einen Überblick über mögliche pharmakologische Interventionen und ihre zellulären Konsequenzen bei der molekularen Therapie IL-1-abhängiger Entzündungsreaktionen.
Kurzfassung auf Englisch: The proinflammatory cytokine Interleukin-1 (IL-1) is a central regulator of inflammatory reactions. IL-1 executes its potent effects through the receptor-mediated expression of a plethora of additional inflammatory genes such as the chemokine IL-8. This reaction occurs in almost all human tissues and cell types. At the intracellular level, every single step within the IL-1 signal transduction pathway is precisely regulated. The underlying molecular mechanisms involve multiple signaling molecules whose interactions are highly coordinated by reversible posttranslational modifications. Disruption of this intricate balance at any level can deregulate cellular inflammatory reactions and can thus result in organ-specific or systemic diseases. Today, IL-1-dependent inflammatory syndromes can be treated successfully by pharmacological blockade of the IL-1 receptor or by neutralizing antibodies underscoring the central pathophysiological role of this cytokine in inflammation. Based on the molecular knowledge that has accumulated since the discovery of IL-1 30 years ago, a signal transduction map of IL-1 was compiled which covers results from 503 original research articles. This map contains 256 different molecules (206 proteins, 40 target genes and 10 mRNAs) representing signaling nodes which together share 605 molecular connections (363 physical interactions, 202 enzymatic reactions and 40 subcellular translocations). All interactions are indicated by corresponding arrows. Every element is connected to the underlying research information by appropriate links. Additionally, in this thesis it was demonstrated that the IL-1 signaling map can be used to visualize color-coded experimental data. Genome-wide transcriptome data sets from three different cell types (PBMC, HEK293IL-1R and HeLa-tTA) were visualized on the map demonstrating the differential expression of components of the IL-1 signaling network according to stimulus, duration of stimulation, inhibitors and cell type. In conclusion, the IL-1 signal transduction map not only serves as a virtual “memory” for the existing and future molecular knowledge, but it can also be used to depict altered reactions during perturbation of the IL-1 signaling pathways, thereby generating a general view on possible pharmacological interventions and their resulting cellular consequences during molecular therapy of IL-1-dependent inflammatory reactions.
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