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SynCAM1: ein weiteres polysialyliertes Protein neben NCAM im postnatalen Mäusegehirn

SynCAM1: another polysialylated protein beside NCAM in the postnatal mouse brain

Kaup, Moritz


Originalveröffentlichung: (2013) Synaptic cell adhesion molecule SynCAM 1 is a novel target for polysialylation in postnatal mouse brain. PNAS 2010, 107( 22), 10250-10255
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Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-111364
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2014/11136/

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Freie Schlagwörter (Deutsch): SynCAM1 , Polysialinsäuren , NCAM
Freie Schlagwörter (Englisch): SynCAM1 , polysialic acid , NCAM
PACS - Klassifikation: 87.15.R-
Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Biochemisches Institut
Fachgebiet: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 08.10.2014
Erstellungsjahr: 2013
Publikationsdatum: 29.10.2014
Kurzfassung auf Deutsch: Sialinsäuren lassen sich als posttranslationale Modifikationen in fast allen Glyko-konjugaten von Vertebraten in Form von Monosialinsäuren nachweisen. Im Gegensatz hierzu wurde Polysialinsäure (PolySia), ein lineares Homopolymer aus alpha2,8-verknüpften N-Acetylneuraminsäureresten, an lediglich vier Glykoproteinen beob-achtet, wobei das neuronale Zelladhäsionsmolekül (NCAM) das Bedeutendste ist. Die Polysialylierung von NCAM beeinflusst essentielle Funktionen, beispielsweise die Synaptogenese, das neurale pathfinding und die synaptische Plastizität. Folglich lassen sich die höchsten PolySia-Level während der Gehirnentwicklung und -reifung nachweisen. Des Weiteren spielt PolySia-NCAM eine Rolle in pathologischen Pro-zessen wie der Tumorgenese (Glioblastom, multiples Myelom), der Schizophrenie und neuronalen Reparaturprozessen. Die Tatsache, dass ein vollständiges Fehlen bei Knock-out-Mäusen zu einem frühen Tod führt, unterstreicht die Bedeutsamkeit von PolySia in Vertebraten.
Mit dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass neben NCAM auch das synaptische Zelladhäsionsmolekül SynCAM1 im perinatalen Mäusegehirn polysialyliert wird. Bei SynCAM1 handelt es sich ebenfalls um ein Adhäsionsprotein, welches die Gehirn-reifung und insbesondere die Synaptogenese beeinflusst. SynCAM1 ist auch in weiteren Organen, bzw. Geweben (Hoden, Lunge und Leber) beschrieben und an wichtigen physiologischen Regulationsmechanismen, u.a. in der Tumorgenese des Mammakarzinoms, des Hepatozellulären Karzinoms sowie des kleinzelligen Bronchialkarzinoms beteiligt.
Für die Identifikation des potentiellen polysialylierten Proteins wurden Gehirnlysate von postnatalen NCAM-Knock-out-Mäusen verwendet. Das durch Immunpräzipitation isolierte Protein konnte mittels Massenspektrometrie als SynCAM1 identifiziert werden. Die Ergebnisse zeigen, dass SynCAM1 sowohl in Abwesenheit, als auch physiologisch in der Gegenwart von NCAM in vivo polysialyliert wird und somit davon ausgegangen werden kann, dass es an der Gehirnentwicklung beteiligt ist. Weiterführende Versuche zeigten, dass die PolySia bei SynCAM1 an N-Glykanen der ersten IG-Domäne gebunden ist und sich aus mehr als 40 Sialinsäuren zusammensetzen kann.
Dies ist die erste Arbeit, welche polysialyliertes SynCAM1 als einen weiteren Träger von PolySia während der neuronalen Entwicklung nachweisen konnte. Weitere Forschungsarbeiten sind aber nötig, um die genaue funktionelle Rolle von polysialyliertem SynCAM1 innerhalb und vielleicht auch außerhalb des neuronalen Systems zu charakterisieren.
Kurzfassung auf Englisch: Sialic acids are found as post-translational modifications in nearly all glycoconjugates of vertebrates and mostly occur as monosialyl units. In contrast, polysialic acid (polySia), a linear homopolymer of alpha2,8-linked N-acetylneuraminic acid, was only detected in four glycoproteins and the neural cell adhesion molecule (NCAM) represents its main carrier. The polysialylation of NCAM affects essential functions such as synaptogenesis, neural pathfinding and synaptic plasticity. Consequently, the highest levels of polySia can be detected during brain development and maturation. Furthermore, polysialylated NCAM plays a role in pathological processes like tumorgenesis (glioblastoma, multiple myeloma), schizophrenia and neuronal repair processes. The fact that a complete absence in knockout-mice leads to an early death highlights the importance of polySia in vertebrates.
The present thesis showed that the synaptic cell adhesion molecule SynCAM1 is polysialylated besides NCAM in the perinatal mouse brain. SynCAM1 is an adhesion protein, which affects the brain maturation and particularly the synaptogenesis. SynCAM1 is also described in other organs (testes, lung and liver) and is involved in physiological key mechanisms including the tumorgenesis of breast cancer, the hepatocellular carcinoma and small cell lung cancer.
For the identification of further potential polysialylated proteins brain lysates of postnatal NCAM-knockout-mice were used. The polySia carrier was isolated by immune-precipitation and generated tryptic peptide mass fingerprint led to the identification of SynCAM1. The results showed that SynCAM1 is polysialated both in the absence and in the presence of NCAM in vivo. Thus, the polysialylated form of SynCAM1 may influence the brain development. Further experiments showed that polySia was linked to N-glycans of the first IG-domain and consisted of more than 40 sialic acid residues.
This is the first study, which described polysialylated SynCAM1 as a further target of polysialylation during the neural development. However additional studies are needed to characterize the precise function of polySia-SynCAM1 in the neural system and other physiological processes.
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