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Senescence, DNA damage and repair in chronic obstructive pulmonary disease (COPD)

Seneszenz, DNA-Schädigung und -Reparatur bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD)

Kumar, Manish


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Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-110337
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2014/11033/

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Freie Schlagwörter (Englisch): COPD , aging , DNA damage
Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Max Planck Institute for Heart and Lung Research
Fachgebiet: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
Sprache: Englisch
Tag der mündlichen Prüfung: 06.08.2014
Erstellungsjahr: 2014
Publikationsdatum: 28.08.2014
Kurzfassung auf Englisch: Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is an age-associated disease caused mainly by cigarette smoking. Deregulated repair, tissue destruction, inflammation and lung regression are the hallmarks of COPD. Cellular senescence is a signal transduction program leading to irreversible cell cycle arrest. The growth arrest can be triggered by several different mechanisms, including recognition of DNA double-strand breaks by cellular sensors, leading to the activation of cell cycle checkpoint responses and recruitment of DNA repair machinery to damaged foci. The execution of regenerative programs in lung and remote organs is closely linked to viability or senescence of resident cells as well as progenitor cells derived from the circulation. It was proposed here, that COPD might be a disease of premature lung senescence and therefore this work aimed to decipher markers of DNA damage, repair and senescence in lung cell culture and a murine model of cigarette smoke induced emphysema.
In-vitro, cellular senescence could be successfully assessed by staining for beta-galactosidase and evaluation of senescence associated heterochromatin foci (SAHF), reflecting condensed chromatin, in the nuclei. DNA double strand breaks and cell cycle arrest could be demonstrated by up regulated 53-BP1, gammaH2AX and p21. Paraffin lung sections from mice exposed to cigarette smoke were investigated for markers of cellular senescence, DNA damage and repair. Markers of DNA double strand breaks and senescence were up regulated in a time dependent manner, showing a correlation of DNA damage and emphysema progression. These results indicated that the pulmonary senescence in COPD is linked with persistent DNA double-strand breaks due to prolonged cigarette smoking.
Kurzfassung auf Deutsch: Die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) ist eine altersbedingte Krankheit, die vor allem durch Inhalation von Zigarettenrauch oder anderen Rauchgasen verursacht wird. Eingeschränkte Geweberegeneration, verstärkte Inflammation und Lungenregression sind zentral an der Pathogenese der COPD beteiligt. Zelluläre Seneszenz ist ein Signaltransduktionsprogramm, welches zu irreversiblem Zellzyklusarrest führt. Die Wachstumshemmung kann durch viele verschiedene Mechanismen ausgelöst werden. Dazu gehören die Erkennung von DNA-Doppelstrangbrüchen durch zelluläre Sensoren, welche zur Aktivierung von Zellzykluskontrollproteinen führen und die Rekrutierung von DNA-Reparaturmaschinerie zu den schadhaften DNA-Loci initiieren. Die Ausführung des regenerativen Programms der Lunge ist eng an Viabilität bzw. Seneszenz der residenten Zellen sowie Vorläuferzellen gebunden. Zur Untersuchung der zellulären Seneszenz als Mechanismus der Entstehung der COPD adressierte diese Arbeit die Induktion von DNA Doppelstrangbrüchen durch Zigarettenrauchextrakt in-vitro, sowie die Korrelation von Seneszenz, DNA Doppelstrangbrüchen und Emphysemprogression in einem Mausmodell des Zigarettenrauch- induzierten Lungenemphysems.
Zelluläre Seneszenz konnte erfolgreich anhand der beta –Galaktosidase Aktivität und der Analyse der Seneszenz-assoziierten Heterochromatin-Foci (SAHF) in den Zellkernen beurteilt werden. DNA-Doppelstrangbrüche und Zellzyklusarrest wurden durch die spezifische Rekrutierung von 53-BP1 und gammaH2AX an die DNA-Reparaturpunkte sowie durch Expression des Zellzyklusinhibitors p21 nachgewiesen. Paraffinschnitte von Lungen Zigarettenrauch-exponierter Mäuse wurden in Hinsicht auf Seneszenzmarker, DNA-Doppelstrangreparatur und Zellzyklusinhibition untersucht. Marker der DNA-Doppelstrangbrüche und Seneszenz waren nach längerer Rauchexposition in signifikant mehr Zellen exprimiert, als in den gleichaltrigen Kontrolltieren. Diese Ergebnisse zeigen, dass DNA Doppelstrangbrüche durch Zigarettenrauch-Inhaltsstoffe ausgelöst werden und mit zunehmendem experimentellem Emphysem verstärkt auftreten.
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