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Regulation des Makrophagen-Migrations-Inhibitions-Faktors bei akuter und chronischer Entzündung des Hodens

Schwab-Eckhardt, Benjamin


Originalveröffentlichung: (2014) Giessen : VVB Laufersweiler


Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-108918
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2014/10891/

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Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Institut für Anatomie und Zellbiologie
Fachgebiet: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
Zeitschrift, Serie: Edition scientifique
ISBN / ISSN: 978-3-8359-6155-5
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 29.04.2014
Erstellungsjahr: 2014
Publikationsdatum: 28.05.2014
Kurzfassung auf Deutsch: Der Makrophagen-Migrations-Inhibitions-Faktor (MIF) ist eines der ersten entdeckten Zytokine überhaupt. Bei MIF handelt es sich um einen pleiotropen Faktor mit breitem Expressions- und Wirkspektrum. Als Reaktion auf Endotoxin wird es hormonartig aus der Hypophyse freigesetzt und kann systemisch die antiinflammatorische Wirkung von Glukokortikoiden konterkarieren. Im Krankheitsgeschehen konnte für MIF eine Rolle bei der Sepsis und vielen akut und chronisch entzündlichen Erkrankungen sowie der Tumorentstehung gezeigt werden. Im Hoden wird MIF von den interstitiellen Leydig- Zellen synthetisiert. Welche Rolle das Zytokin jedoch bei akuten und chronischen Entzündungen des Hodens spielt, die eine wesentliche Ursache männlicher Fertilitätsstörungen darstellen, ist bislang ungeklärt. Aufgrund seiner vielfältigen Wirkungen steht MIF derzeit bei der Entwicklung neuer Behandlungsstrategien unterschiedlicher Krankheitsbilder im Mittelpunkt. Die experimentell ausgelöste Autoimmunorchitis (EAO) bietet ein Modell zur Untersuchung chronisch-entzündlicher Unfruchtbarkeit. Ziel dieser Arbeit war es herauszufinden, ob und wie die MIFSynthese im Rahmen der EAO in der Wistar-Ratte beeinflusst wird. Ergänzend sollte durch die Aktivierung des Proteinase-aktivierten Rezeptors 2 (PAR2) in vivo der Einfluss eines akut entzündlichen Prozesses im Rattenhoden untersucht werden. Eine erhöhte Expression könnte dann als Grundlage für neue Therapieansätze zur Behandlung männlicher Infertilität dienen. In dieser Arbeit wurde nachgewiesen, dass der testikuläre MIF-Proteingehalt im Verlauf der EAO im Vergleich zu unbehandelten sowie nur mit Adjuvans behandelten Kontrollen signifikant abnimmt. Diese Western-Blot-Ergebnisse konnten durch immunhistochemische Versuche an Kryostatschnitten mit semiquantitativen Analyseverfahren verifiziert werden. Außerdem konnte gezeigt werden, dass Makrophagen neben den Leydig-Zellen einen Großteil der MIF-positiven Zelltypen des Hodens darstellen. Im Krankheitsverlauf der EAO nimmt der MIF-Gehalt der Leydig- Zellen jedoch deutlich ab. Auch die testikulären Makrophagen stellen sich 80 Tage nach Auslösung der EAO vollständig immunonegativ für MIF dar, wobei es insgesamt zu einer deutlichen Zunahme der Zahl der Makrophagen kommt. Die Aktivierung von PAR2 als Modell einer akuten testikulären Entzündung zeigte keinen regulativen Effekt auf die MIF-Expression. Aufgrund der in dieser Arbeit dargestellten Ergebnisse zeigen sich, im Gegensatz zu anderen entzündlichen Erkrankungen, in Bezug auf MIF keine begründeten Anhaltspunkte für neue Therapieansätze zur Behandlung inflammatorisch bedingter männlicher Unfruchtbarkeit.
Kurzfassung auf Englisch: Macrophage migration inhibitory factor (MIF) is one of the first cytokines discovered. It is a multifunctional protein expressed by a large array of cells and tissues. It is secreted like a hormone in considerable amounts by the pituitary gland in response to endotoxemia. MIF has been implicated in the pathogenesis of sepsis and several acute and chronic inflammatory diseases as well as tumor development. MIF antagonists are therefore suggested as a therapeutic approach to inflammatory disease. In the testis MIF is localized to interstitial Leydig cells, but its role in testicular inflammation remains vague. Experimental autoimmune orchitis (EAO) in rodents serves as a model to investigate chronic testicular inflammation, an important etiological factor of male infertility. Aim of the study was to determine the effect of EAO on MIF levels in rat testis. Moreover, stimulation of proteinase-activated receptor 2 (PAR2), which induces an acute testicular inflammatory response, was also examined. The present study demonstrates that MIF protein levels are significantly reduced in EAO compared to both adjuvant treated and untreated controls. These results were verified by semi-quantitative immunohistochemistry on cryosections. Beside Leydig cells MIF was also localized to testicular macrophages. Surprisingly, in the development of EAO a clear reduction of MIF was evident in Leydig cells. Testicular macrophages were MIF-negative 80 days after induction of EAO, albeit the total number of macrophages drastically increased in inflamed testis. No regulation of MIF levels was detected in the model of acute testicular inflammation. Based on the results presented in this thesis and in contrast to many other diseases MIF appears not to be a promising therapeutical target in the treatment of inflammatory based male infertility.
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