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Einfluss des ACE-Hemmers Ramiprilat auf ventrikuläre Kardiomyozyten adulter Ratten

Schuckenböhmer, Jan Patrick


Originalveröffentlichung: (2014) Giessen : VVB Laufersweiler
Zum Volltext im pdf-Format: Dokument 1.pdf (3.616 KB)


Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-108532
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2014/10853/

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Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Physiologisches Institut
Fachgebiet: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
Zeitschrift, Serie: Edition scientifique
ISBN / ISSN: 978-3-8359-6147-0
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 10.04.2014
Erstellungsjahr: 2014
Publikationsdatum: 14.05.2014
Kurzfassung auf Deutsch: Hintergrund: Kardiomyozyten exprimieren Angiotensin-Konversions-Enzym (ACE) auf ihrer Zelloberfläche. ACE-Hemmer, wie Ramiprilat, binden an Endothelzellen an dieses ortsständige ACE und induzieren ein ACE-abhängiges ouside-in-signalling, was eine Phosphorylierung und nukleäre Translolaktion beinhaltet. Ob entweder Ramiprilat oder Bradykinin ähnliche Effekte auf Kardiomyozyten ausüben und diese über eine AP-1-Aktivierung vermittelt werden, ist unbekannt. In der vorliegenden Arbeit stellten wir die Hypothese auf, dass ein Teil der kardioprotektiven Effekte von Ramiprilat auf eine ACE-abhängige Signalvermittlung zurückgeführt werden können.
Methoden: Isolierte adulte ventrikuläre Kardiomyozyten der Ratte (Wistar-Ratte) wur-den herangezogen, um die basale ACE-Expression mittels RT-PCR, die Aktivierung von Aktivatorprotein-1 (AP-1) und die kontraktilen Eigenschaften von Kardiomyozyten unter Ramiprilat- oder Bradykinin-Einfluss zu untersuchen. Die Bradykinin-Einflüsse wurden mittels HOE140 gehemmt. Bei manchen Experimenten wurden isolierte mikro-vaskuläre Endothelzellen der Ratte zu Kontrolluntersuchungen herangezogen.
Ergebnisse: Kardiomyozyten exprimieren ACE dauerhaft auf ihrer Zelloberfläche. Dies reagiert mit Bradykinin über eine AP-1-Aktivierung, jedoch nicht mit Ramiprilat. Brady-kinin induzierte einen konzentrationsabhängigen Anstieg der Zellverkürzung, welcher durch den Bradykininrezeptor-Antagonisten HOE140 und über eine Hemmung der NO-Synthese abgeschwächt werden konnte. Ramiprilat verursachte weniger ausgeprägte Veränderungen der Zellverkürzungsdynamik, welche sich vor allem in Bezug auf die Time-to-Peak, die R50 und auf die Kontraktionsgeschwindigkeit als signifikant darstell-ten. Diese Effekte konnten weder durch HOE140 noch durch eine Hemmung der NO-Synthese abgeschwächt werden.
Schlussfolgerungen: Bradykinin wirkt auf Kardiomyozyten in erster Linie über Brady-kininrezeptoren ein, aktiviert AP-1 und steigert die Zellverkürzungsdynamik innerhalb 24 Stunden. Ramiprilat imitiert nicht die Bradykinin-Effekte und induziert geringer aus-geprägte Effekte auf die Zellverkürzungsdynamik. Die Ramiprilat-Effekte scheinen Bra-dykininrezeptor-unabhängig zu sein. Über diese akuten Effekte auf die Zellverkür-zungsdynamik können ACE-Hemmer wie Ramiprilat direkte Einflüsse auf Kardiomyo-zyten ausüben, sicherlich jedoch weniger potent als auf Endothelzellen.
Kurzfassung auf Englisch: Background: Cardiomyocytes express angiotensin converting enzyme (ACE). ACE inhibitors such as ramiprilat bind to ACE and induce an ACE-dependent outside-in sig-nalling in endothelial cells including phosphorylation and nuclear translocation of c-jun. Whether either ramiprilat or bradykinin exerts a similar effect in cardiomyocytes and if this can be attributed to the activity of AP-1 is unknown. In the present study we hy-pothesized that part of the cardioprotective effects of ramiprilat can be attributed to an ACE-dependent effect on cardiomyocytes.
Methods: Isolated adult ventricular rat cardiomyocytes were used to investigate basal ACE expression via RT-PCR, activation of activator protein-1 (AP-1) and changes in contractile performance of cardiomyocytes challenged by either ramiprilat or bra-dykinin. Bradykinin receptors were blocked by addition of HOE140. In some of the experiments, isolated microvascular endothelial cells from rats were used as controls.
Results: Cardiomyocytes stably express ACE. They respond to bradykinin but not ramiprilat in respect to AP-1 activation. Bradykinin induced a concentration-dependent increase in cell shortening that could be attenuated by the bradykinin receptor antago-nist HOE140 and by an inhibition of NO formation. Ramiprilat caused a minor effect on cell shortening that was significant only in respect to Time-to-Peak, R50 and contrac-tion velocity. This effect was not attenuated by either HOE140 or inhibition of NO for-mation.
Conclusion: Bradykinin acts exclusively via bradykinin receptors in cardiomyoctyes, activates AP-1 and increases cell shortening within 24 h. Ramiprilat does not mimic the effect of bradykinin and induces a small effect on cell shortening, but not on AP-1 activ-ity. The effect of ramiprilat seems to be bradykinin-receptor independent. Via this acute effect on cell shortening, ACE inhibitors like ramiprilat exert direct effects on cardio-myocytes but less potent than on endothelial cells.
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