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Gesteigerte Polysialylierung bei der idiopathischen pulmonalen Fibrose und chronisch obstruktiven pulmonalen Krankheit

Müller, Sandra Edith


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Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-108450
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2014/10845/

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Freie Schlagwörter (Deutsch): IPF , COPD , NCAM , PolysSia
Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Biochemisches Institut
Fachgebiet: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 31.03.2014
Erstellungsjahr: 2013
Publikationsdatum: 22.04.2014
Kurzfassung auf Deutsch: Polysialinsäuren (PolySia) bestehen in Wirbeltieren aus alpha2,8-verknüpften N-Acetylneuraminsäuren und spielen unter anderem eine wichtige Rolle bei Zell-Zell-Interaktionen. Die hohe Zahl an negativ geladenen Carboxylgruppen inhibiert die Zelladhäsion und reguliert damit den Kontakt zwischen Zellen. In knock-out Mäusen konnte bei Abwesenheit des Moleküls gezeigt werden, wie wichtig die PolySia ist. Das Fehlen von PolySia führte zu einem letalen Phänotyp im Mausmodell. Im Nervensystem wurden bereits die vielfachen Aufgaben von PolySia analysiert, allerdings ist dessen Funktion in anderen Organen bislang weitgehend unerforscht.
Im Rahmen dieser Dissertation konnte das Vorliegen von PolySia in humanem Lungengewebe nachgewiesen werden. Zunächst wurde der Nachweis von PolySia im Maus-Modell erbracht und damit bewiesen, dass sie in der ausdifferenzierter Lunge generell vorkommt. Der Nachweis in Bleomycin behandelten Mauslungen erfolgte mittels Western Blot-Methode sowie Immunhistologie und ergab, dass PolySia nach Bleomycin Verabreichung in erhöhten Mengen vorlag. Außerdem konnte nachgewiesen werden, dass die Polysialyltransferasen ST8SiaII und IV bei Bleomycin-Mäusen tendentiell herunterreguliert werden. Auch bei IPF und COPD kommt es zu einer Zunahme von PolySia. Mit Hilfe der Western Blot-Methode sowie der Immuhistologie gelang es, die verstärke Expression der PolySia bei fibrotischen Umbauprozessen sowie inflammatorischen Veränderungen in der Lunge nachzuweisen und näher zu lokalisieren. Es konnte gezeigt werden, dass die PolySia sowohl bei Donoren als auch bei IPF-Patienten und COPD-Lungenproben im Epithelbereich konzentriert vorkommt. Wichtig ist auch zu erwähnen, dass bei der Auswertung über die optische Dichte der Western Blots die Menge bei COPD um das zwölffache hingegen bei IPF lediglich um das fünffache vergleichend zu den Donoren anstieg.
Zusammenfassend kann gesagt werden, dass die PolySia verstärkt in pathologischen Lungengewebe wie z.B. bei BleoMäusen, COPD- und IPF-Patienten exprimiert wird jedoch auch unter normalen physiologischen Bedingungen PolySia in der adulten Lunge vorkommt. Dabei ließen sich die PolySia-Signale auf den Epithelbereich zurückführen. Daraus lässt sich folgern, dass die Polysialylierung wahrscheinlich in Pathomechanismen von Lungenkrankheiten involviert ist und eine mögliche Zielstruktur für zukünftige Medikamente darstellen.

Kurzfassung auf Englisch: Polysialic acid (polySia) consists of alpha2,8-linked N-Acetyl neuraminic acid residues and plays an important role in cell-cell interactions among other processes. The high number of negatively charged carboxyl groups inhibits cell-cell adhesion regulating the contact between cells. The lethal phenotype in the absence of polySia demonstrated the importance of this carbohydrate polymer. In the nervous system numerious functions of polySia have already been studied. However its function in other organs remains largely unexplored.
In this thesis, the presence of polySia was detected in human lung tissue. First, the detection of polySia was performed in the mouse model and proved that it generally occurs in the adult lung. The analysis of the polySia-status after bleomycin-treatment demonstrated that during the induced pathology the polySia level increased. Moreover, it was shown that the expression of both polysialyltransferases (ST8SiaII and IV) was not significantly influenced.
In addition we observed an increase of polySia in IPF and COPD patients in comparison to donor samples using Western blot analysis. It is also important to mention that the calculation of the optical density of the immune signal against polySia exposed 12 times higher values in IPF patients in comparison to donor samples. Besides this, the obtained immunhistochemistry staining against polySia revealed that the main expression of this sialic acid polymer occurs in the epithelial zone.
In summary it could be shown that polySia is present in the adult lung and pathological processes e.g. activation of the immflammasom by bleomycin or a COPD and IPF leads to an increase of polySia expression. Thus polysialylated proteins might be involved in pathogenic mechanism of pulmonary diseases and represent a possible target for future drug development.

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