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Die Rolle der HLA Klasse II-Antikörper im Pathomechanismus der transfusionsassoziierten akuten Lungeninsuffizienz

Wasel, Wiebke


Originalveröffentlichung: (2013) Gießen : VVB Laufersweiler
Zum Volltext im pdf-Format: Dokument 1.pdf (5.025 KB)


Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-95829
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2013/9582/

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Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Klinikum Veterinärmedizin, Klinische Pathophysiologie und klinische Laboratoriumsdiagnostik; Institut für Immunologie und Transfusionsmedizin
Fachgebiet: Veterinärmedizin
DDC-Sachgruppe: Landwirtschaft
Dokumentart: Dissertation
ISBN / ISSN: 978-3-8359-6031-2
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 21.12.2012
Erstellungsjahr: 2013
Publikationsdatum: 05.06.2013
Kurzfassung auf Deutsch: Die transfusionsassoziierte akute Lungeninsuffizienz (TRALI) ist die Haupttodesursache bei Bluttransfusionen in den USA und anderen Nationen. Über 90% aller untersuchten TRALI-Fälle, welche aus Originalarbeiten sowie dem Hämovigilanzregister stammen, zeigen einen Nachweis von HLAAntikörpern im Spenderplasma und das Vorhandensein des korrespondierenden Antigens beim Empfänger. Hierbei handelte es sich in einer Vielzahl der Fälle um Antikörper gegen HLA-Klasse II-Merkmale. Das korrespondierende Antigen tragen aber weder Granulozyten noch Endothelzellen, was eine direkte Aktivierung dieser Zellen ausschließt. Beide Zelltypen können zwar theoretisch im aktivierten Zustand HLA-Klasse IIAntigene exprimieren, aber in vivo gibt es bislang keine Hinweise bzw. Belege hierfür. Ein alternativer Mechanismus über die Aktivierung von Monozyten wurde daher in Erwägung gezogen. In der vorliegenden Arbeit konnten wir anhand von in vitro und ex vivo Untersuchungsmethoden einen indirekten Aktivierungsweg der TRALI über Monozyten nachweisen. Den Monozyten kann dadurch eine zentrale Rolle im Pathomechanismus der HLA Klasse II-induzierten TRALI zugeschrieben werden. Monozyten wurden durch die Inkubation mit korrespondierenden HLA Klasse II Antikörpern aktiviert. In diesem aktiviertem Zustand waren sie fähig, Zytokine freizusetzen, die neutrophile Granulozyten aktivieren, die wiederum zu einer Störung der endothelialen Lungenbarriere führten. In unserem ex vivo Rattenlungenmodell führte die HLA Klasse IIantikörperabhängige Monozytenaktivierung in einer klinisch relevanten Zeit zu einem ausgeprägtem Lungenödem, wenn das Lungenendothel zwei Stunden vor Versuchsbeginn mit LPS voraktiviert wurde und neutrophile Granulozyten anwesend waren. Unsere Daten lassen die Vermutung zu, dass in einer Vielzahl der TRALI-Fälle Monozyten zelluläre Schlüsselfiguren sind und dass HLA Klasse II Antikörper TRALI durch eine Kaskade auslösen, welche durch eine Monozytenaktivierung eingeleitet wird. Desweiteren lassen die Daten den Schluss zu, dass die TRALI-Pathogenese einem Schwellenmodell folgt. Die Ergebnisse dieser Arbeit unterstützen den kürzlich gefassten Entschluss, mehrfach schwangere Frauen von der Plasmaspende auszuschließen.
Kurzfassung auf Englisch: Transfusion-related acute lung injury (TRALI) is the leading cause of transfusion-associated death in the United States and other countries. In about 90% of all TRALI cases, human leucocyte antibodies have been identified in the implicated blood donor and the cognate antigens were found on the recipients’ blood cells. Most of these antibodies are HLA class II antibodies. The corresponding antigens are usually not expressed on neutrophils or endothelial cells. This fact excludes a direct activation of neutrophils by these antibodies. Both types of cells are theoretically able to express HLA class II molecules on their surface in an activated state. However, there are no in vivo data proving this. Of note, it remains unclear how HLA class II-antibodies can induce TRALI. Alternative mechanisms leading to TRALI have been proposed, but the available evidence strongly suggests that donor leucocyte antibodies may initiate a reaction cascade via monocytes. In this study, we identify by in vitro and ex vivo experimental methods, human monocytes as a primary target in HLA class II induced TRALI. Because of these findings, monocytes gain a central role in HLA class II induced of TRALI. Monocytes become activated with matched HLA class II-antibodies and are capable of activating neutrophils which, in turn, lead to a disturbance of the endothelial barrier. In our ex vivo rodant model, HLA class II antibodydependent monocyte activation induced a severe pulmonary edema in a relevant period of time, whenever neutrophils are present and the endothelium was preactivated by LPS. Our experimental data suggest that in most TRALI cases, monocytes are cellular key players, because HLA class II antibodies induce TRALI by a reaction cascade, which starts with an activation of monocytes. Furthermore, our data support the previous assumption that TRALI pathogenesis follows a threshold model. The experimental data of this work support the current decision to avoid plasma from immunized donors, such as women with a history of pregnancy, from future donation.
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