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Extracellular matrix metabolism in bronchopulmonary dysplasia : Focus on lysyl hydroxylases and transglutaminases

Extrazellulärer Matrix-Metabolismus bei Bronchopulmonaler Dysplasie mit Fokus auf Lysyl Hydroxylasen und Transglutaminasen

Witsch, Jörn Thilo


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Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-92465
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2013/9246/

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Freie Schlagwörter (Deutsch): Bronchopulmonale Dysplasie , Extrazelluläre Matrix , Lysyl Hydroxylasen , Transglutaminasen , TGF-beta
Freie Schlagwörter (Englisch): bronchopulmonary dysplasia , extracellular matrix , lysyl hydroxylases , transglutaminases , TGF-beta
Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Zentrum für Innere Medizin Medizinische Klinik II und Poliklinik
Fachgebiet: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
Sprache: Englisch
Tag der mündlichen Prüfung: 04.02.2013
Erstellungsjahr: 2013
Publikationsdatum: 12.03.2013
Kurzfassung auf Englisch: Bronchopulmonary dysplasia is a complication of premature birth characterized by
impaired alveolar development. Remodeling of the ECM is a driving force for
alveolarization and, if pertubated, may impair septation, suggesting dysregulation of
ECM remodeling enzymes that drive collagen fiber formation and maturation: the
procollagen-lysine, 2-oxoglutarate 5-dioxygenases (Plod) family, also known as lysyl
hydroxylases (which catalyzes glycosylation and hydroxylation of collagen), and the
transglutaminases Tgm1 and Tgm2, which cross-link ECM components.
Expressions of Plod1, Plod2, Plod3, Tgm1 and Tgm2 were determined using a
popular mouse model of BPD, in which mouse pups are exposed to hyperoxia (85%
O2) or normoxia (21% O2) for 28 days after birth. The lungs of these mice were
harvested at various time-points and assessed for Plod and Tgm expression and
localization by semi-quantitative RT-PCR, immunoblotting and immunohistochemistry.
Increased expressions of Plods and Tgms could be observed at the gene
and protein levels under hyperoxic conditions compared to normoxic conditions.
The data suggest that BPD is characterized by elevated levels of ECM-stabilizing
molecules, which may make the ECM more resistant to remodeling. This overstabilized
state of the ECM may, at least in part, underlie the arrested septation
observed both in the lungs of infants with BPD, and in animal models of BPD.
Kurzfassung auf Deutsch: Bronchopulmonale Dysplasie ist eine Komplikation bei Frühgeborenen, welche durch
eine fehlgesteuerte Entwicklung der Lungenalveolen charakterisiert ist. Der Umbau der ECM ist die treibende Kraft für die Bildung der Alveolen und kann, falls er behindert wird, zu einer Beeinträchtigung der alveolären Septierung führen. Dies lässt auf eine Fehlregulation der für den Umbau der ECM verantwortlichen Enzyme bei der Entstehung der BPD schließen: Die Prokollagen-Lysin, 2-Oxoglutarat 5-Dioxygenase (Plod) Familie, auch bekannt als Lysyl Hydroxylasen (welche die Glykosylierung und Hydroxylierung von Kollagenmolekülen katalysieren) und die Transglutaminasen Tgm1 und Tgm2, welche die ECM Komponenten quervernetzen.
Um die Expression von Plod1, Plod2, Plod3, Tgm1 und Tgm2 zu untersuchen, wurde
ein gängiges Maus-Modell der BPD benutzt, bei dem neugeborene Mäuse in den
ersten 28 postnatalen Tagen entweder hohen Sauerstoff-Konzentrationen (85% O2)
oder normalen Sauerstoff-Konzentrationen (21% O2) ausgesetzt wurden. Die Lungen
dieser Mäuse wurden zu verschiedenen Zeitpunkten entnommen und mittels
semiquantitativer RT-PCR, Western-Blot und Immunhistochemie hinsichtlich der
Plod- und Tgm-Expression und -Lokalisation untersucht.
Unter dem Einfluss von hohen Sauerstoffkonzentrationen konnte eine Steigerung der
Plod- und Tgm-Expression sowohl auf Gen- als auch auf Proteinebene beobachtet
werden, verglichen mit der Expression in der Kontrolle unter normalen
Sauerstoffkonzentrationen.
Diese Daten deuten darauf hin, dass BPD durch eine gesteigerte Synthese von
ECM-stabilisierenden Enzymen gekennzeichnet ist, was möglicherweise zu einer
Behinderung des notwendigen Umbaus der ECM führt. Dieser „über-stabilisierte“
Zustand könnte, zumindest teilweise, der frühzeitigen Terminierung der alveolären
Septierung zu Grunde liegen, welche sowohl in den Lungen der an BPD
verstorbenen Kinder, als auch in BPD Tiermodellen beobachtet wurde.
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