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Die Rolle des atypischen Chemokinrezeptors CRAM bei der Chronischen lymphatischen Leukämie

Burger, Nathalie Maria


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URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-92143
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2013/9214/

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Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Klinikum Veterinärmedizin, Klinische Pathophysiologie und Klinische Laboratoriumsdiagnostik; Medizinische Universitätsklinik Freiburg im Breisgau, Abteilung Hämatologie / Onkologie
Fachgebiet: Veterinärmedizin
DDC-Sachgruppe: Landwirtschaft
Dokumentart: Dissertation
Zeitschrift, Serie: Edition scientifique
ISBN / ISSN: 978-3-8359-5985-9
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 21.12.2012
Erstellungsjahr: 2013
Publikationsdatum: 26.02.2013
Kurzfassung auf Deutsch: In der vorliegenden Arbeit wurde die Rolle des atypischen Chemokinrezeptors CRAM bei der Chronischen lymphatischen Leukämie des Menschen untersucht. Die CLL ist eine hämatopoetische Erkrankung, die sowohl beim Mensch als auch beim Hund mit einer hohen Inzidenz auftritt. Sie ist gekennzeichnet durch das Auftreten reifer aber immunologisch inkompetenter B-Lymphozyten im Blut und deren Wanderung in sekundäre lymphatische Organe. Hierbei spielen unter anderem der klassische Chemokinrezeptor CCR7 und seine Liganden CCL19 und CCL21 eine bedeutende Rolle. Das homöostatische Chemokin CCL19 ist ein Ligand von CRAM. Als atypischer Chemokinrezeptor vermittelt CRAM nach Bindung von CCL19 keine klassischen Funktionen wie Migration oder Aktivierung intrazellulärer Signalkaskaden. Es wurde allerdings nachgewiesen, dass CRAM einen hemmenden Einfluss auf die CCR7-induzierten Antworten wie Chemotaxis, Calciumausschüttung und ERK-Phosphorylierung hat.
Auf primären CLL-Patientenzellen wurde im Vergleich zu primären B-Lymphozyten gesunder Spender eine erhöhte CCR7- und CRAM-Expression nachgewiesen. Sowohl die Chemotaxis in Richtung CCL19 und CCL21, als auch die Phosphorylierung der MAPK ERK1/2 sind CCR7-induziert und konnten durch die Inhibition von CRAM verstärkt werden. Trotz der konstitutiven STAT3-Phosphorylierung am Serinest konnte nach Stimulation mit CCL19 im Vergleich zur unbehandelten Kontrolle eine verstärkte Phosphorylierung induziert werden. Dieser Effekt wurde nach CRAM-Inhibition nochmals verstärkt. Daher hat CRAM bei CLL-Patientenzellen einen hemmenden Effekt auf die CCR7-induzierte Phosphorylierung von ERK1/2 und STAT3. Weder die Rezeptorexpressionen noch die chemotaktischen Indizes korrelierten mit dem Rai-Stadium der Patienten, einer klinischen Lymphadenopathie oder der ZAP-70-Expression. Erste Untersuchungen deuten darauf hin, dass CRAM an der Adhäsion der CLL-Patientenzellen an Stromazellen beteiligt ist. Im Apoptose-Assay konnte der antiapoptotische Effekt von CCL19 und CCL21 gezeigt werden.
Somit konnte in der vorliegenden Arbeit der hemmende Einfluss von CRAM auf CCR7- induzierte Antworten bei primären CLL-Patientenzellen bestätigt werden. Ebenso wurden erste Erkenntnisse über eine Beteiligung von CRAM an der Adhäsion von CLL-Patientenzellen an Stromazellen gewonnen
Kurzfassung auf Englisch: The aim of this study was to evaluate the role of CRAM, an atypical chemokine receptor, in human chronic lymphocytic leukemia. CLL is a hematopoietic disorder, which, both in humans and dogs, appears with a high incidence. It is characterised by the appearance of mature yet immunologically incompetent B lymphocytes in the peripheral blood and their migration to secondary lymphoid organs. For this process, the classical chemokine receptor CCR7 and its ligands CCL19 and CCL21 play a crucial role. The homeostatic chemokine CCL19 is a ligand for CRAM. Belonging to the atypical chemokine receptors, CRAM does not evoke classical reactions like migration or activation of intracellular signaling cascades after binding CCL19. Rather it was shown to impede CCR7 induced responses like chemotaxis, intracellular calcium mobilisation and ERK phosphorylation.
An elevated level of CRAM and CCR7 surface expression could be detected in primary tumor cells from CLL patients compared to B lymphocytes from healthy donors. Chemotaxis towards CCL19 and CCL21, as well as ERK phosphorylation after CCL19 stimulation are CCR7 mediated responses of CLL cells that could be amplified by blocking CRAM. Besides a constitutive phosphorylation of STAT3 on serine, further increase of this phosphorylation could be achieved by stimulating the tumor cells with CCL19. This effect could as well be potentiated by blocking CRAM. Thus a repressive effect of CRAM on the CCR7 mediated ERK and STAT3 phosphorylation could be demonstrated in CLL cells. To investigate a putative role of CRAM in the disease development, correlations between receptor expression and chemotactic indices and the Rai stage, the development of lymphadenopathy or ZAP-70 expression were seeked. None of them were found to be significant. However, preliminary analyses point to a supporting role of CRAM in the adhesion of CLL cells to stromal cells. Furthermore an antiapoptotic effect of CCL19 and CCL21 on CLL cells could be demonstrated.
In summary, the dampening effect of CRAM on CCR7 induced answers in primary cells from CLL patients could be confirmed in this work. First results indicate that CRAM promotes the adhesion of CLL cells on stromal cells.
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