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Kontraktion und Kompensation iNOS-überexprimierender Mauskardiomyozyten

Vittur, Sebastian Bernhard Frederik


Originalveröffentlichung: (2013) Giessen : VVB Laufersweiler
Zum Volltext im pdf-Format: Dokument 1.pdf (10.917 KB)


Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-100228
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2013/10022/

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Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Institut für Physiologie
Fachgebiet: Zahnmedizin
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
Zeitschrift, Serie: Edition scientifique
ISBN / ISSN: 978-3-8359-5936-1
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 02.07.2013
Erstellungsjahr: 2013
Publikationsdatum: 19.08.2013
Kurzfassung auf Deutsch: In der hier vorliegenden Arbeit wurden anhand eines Modells transgener, herzspezifisch überexprimierender iNOS-­Mäuse, die Auswirkungen einer hohen iNOS-­Aktivität auf die Expression von u.a. Apoptosemarkern, Hypertrophiemarkern, Kalzium-Handling-Proteinen, TGF-beta und SMAD-Proteinen analysiert. Zudem wurde erstmals die Wirkung iNOS-abhängigen NOs auf die Kontraktilität vereinzelter, isolierter Kardiomyozyten untersucht. Die TGiNOS- Herzen zeigten, trotz einer 1600-fach gesteigerten iNOS-­Genexpression, keine Anzeichen erhöhter Hypertrophie oder Apoptose. TGF-­beta, welches beim Übergang von einer angepassten Hypertrophie zur Apoptose stark exprimiert wird, wurde in den TGiNOS-Herzen verringert exprimiert. Die TGFbeta-Target-Gene DAPK-1, welches Apoptose induziert, sowie Collagen-1, welches Fibrose induziert, wurden unverändert exprimiert. Tendenziell verringert ist die sog. Bax/Bcl2-Ratio, was auf ein anti-apoptotisches Milieu in TGiNOS-Herzen hinweist. Einzig das TGF-beta­-Target-Gen SMAD7, ein allerdings inhibitorisch wirkendes SMAD-Protein, wurde TGF-­beta-unabhängig stark erhöht exprimiert. Neben dieser kompensatorischen Veränderung innerhalb der SMAD-­‐Signalkaskade, war bei einer nachweislich erhöhten SMAD-­Bindungsaktivität, eine verringerte Aktivität der R-SMADs 2 und 3 und des Co-SMADs 4 darstellbar. Die Bindungsaktivität des Transkriptionsfaktors AP-1, der für die Ausbildung NO-/TGF-beta­-abhängiger Apoptose in TGiNOS-Herzen notwendig ist, ist nicht erhöht.

Die TGiNOS-Kardiomyozyten zeigten eine basal erhöhte Kontraktilität, was auf die positiv inotrope NO-Wirkung zurückzuführen ist. Zusätzliche L-Arginin-Gaben führten in den TGiNOS-­Kardiomyozyten zu einer Reduktion der Kontraktilität, die jedoch signifikant besser war als bei den Wildtyp-Kardiomyozyten. Eigeneffekte des L-Arginin ließen sich durch vergleichende Messungen an WT-Kardiomyozyten ausschließen. Die basal erhöhte Kontraktilität ließ sich unter beta­-adrenerger Stimulation durch Isoprenalin-Gabe bei den TGiNOS-Kardiomyozyten kaum steigern, übertraf aber dennoch die Kontraktionsparameter der WT-Kardiomyozyten unter adrenerger Stimulation. Die verringerte beta­-adrenerge Stimulierbarkeit konnte nicht auf Veränderungen der beta­-Rezeptoren zurückgeführt werden. Diese wurde unverändert exprimiert. Die signifikant verringerte
Expression der SERCA 2A, bei unveränderter Phospholamban-­Expression, scheint ein Kompensationsmechanismus gegen die positiv inotrope NO-Wirkung zu sein.

Zusätzliche Gabe von TGF-beta1 führt in TGiNOS-­Kardiomyozyten zu einer ausgeprägten Verringerung der Kontraktionsparameter. Gabe von 3ng/ml TGF-beta führte zum vollständigen Verlust der Kontraktilität. Dies ist ein Indiz für die immense Bedeutung eines verringerten TGF-beta­-Spiegels bei gleichzeitig erhöhten iNOS-­abhängigen NO-­Leveln in iNOS-transgenen Kardiomyozyten.

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