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Die Kinetik des viralen Core-Antigens und viraler Nukleinsäure unter kombinierter Therapie der chronischen Hepatitis C mit Peg-alpha-Interferon und alpha-Interferon

Szardien, Sebastian


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Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-89973
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2012/8997/

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Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Zentrum für Medizinische Mikrobiologie und Virologie, Institut für Medizinische Virologie
Fachgebiet: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 04.07.2012
Erstellungsjahr: 2011
Publikationsdatum: 26.09.2012
Kurzfassung auf Deutsch: Durch die Einführung von Interferonen bei der Therapie der chronischen HCV-Infektion konnte die Prognose der Patienten deutlich verbessert und ein signifikanter Anstieg der anhaltenden Viruselimination gegenüber einer spontanen Ausheilung erreicht werden. Eine weitere Verbesserung des Therapieerfolgs wurde durch die Kombinationstherapie mit Ribavirin und die Entwicklung pegylierter Interferone erreicht. Jedoch stellen vor allem die Genotypen 1 und 4 ein großes therapeutisches Problem dar, da die Rate der anhaltenden Viruselimination hier noch immer unter 50% liegt. Ein möglicherweise wichtiges Problem der pegylierten Inferone stellt die wesentlich langsamere Anflutungszeit dar. Dadurch sind vor allem in den ersten Stunden nach Therapieeinleitung die Serumspiegel von Peg-IFN sehr niedrig. Ziel dieser Arbeit war es daher, den Effekt einer zusätzlichen einmaligen Applikation von unpegylierten IFN-alpha zur Standardkombinationstherapie aus PEG-IFN-alpha und Ribavirin zu untersuchen.
Es konnte gezeigt werden, dass es nach zusätzlicher Gabe von unpegylierten IFN-alpha zu einem signifikant schnellerem Abfall der Viruslast bereits in den ersten 12 Stunden nach Therapiebeginn kommt. Diese frühe Viruselimination ist ein wichtiger prognostischer Faktor für das Therapieansprechen. Dementsprechend konnte die Zahl der Non-Responder in dieser Behandlungsgruppe signifikant reduziert werden.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Arbeit war die Etablierung weiterer Marker, die eine prognostische Aussage auf das Therapieansprechen bereits in den ersten Stunden nach Therapiebeginn ermöglichen. Diesbezüglich konnte gezeigt werden, dass die Kinetik der alpha-GST als spezifischer Indikator einer hepatozellulären Schädigung in den ersten 48 Stunden nach Therapiebeginn eine zuverlässige Aussage über den Therapieerfolg zulässt. Ein Anstieg der alpha-GST in den ersten Stunden nach Therapiebeginn korrelierte mit einer vollständigen Viruselimination. Bei den Non-Respondern blieb dieser Anstieg der alpha-GST aus.
Weiterhin konnte gezeigt werden, dass dem Quotienten aus HCV-RNA und HCV-Core-Ag entscheidende prognostische Aussagekraft für ein Therapieversagen zukommt. Eine unzureichende Abnahme des Core-Antigens zeigt ein Therapieversagen frühzeitig an. Wir konnten feststellen, daß eine Zunahme des Quotienten aus HCV-RNA und HCV-Core-Ag in den ersten 48 Stunden der Therapie mit einer raschen und anhaltenden Viruselimination assoziiert war, während ein gleichbleibender oder fallender Quotient vor allem bei Non Respondern und Patienten mit Breakthrough zu beobachten war.
Außerdem wurde in der vorliegenden Arbeit ein neuer HCV-Core-Antigen-Assay getestet und im Hinblick auf Sensitivität, Spezifität und prognostischer Aussage mit der bislang verwendeten HCV-PCR verglichen. Wir konnten zeigen, dass die Bestimmung des HCV-Core-Ag im Hinblick auf die diagnostische Aussagekraft und Verlässlichkeit mit der HCV-PCR vergleichbar ist und darüber hinaus entscheidende prognostische Aussagekraft besitzt. Dementsprechend könnte der Bestimmung des HCV-Core-Ag in Zukunft bei Diagnostik und Therapiemonitoring der chronischen HCV-Infektion eine wichtige Rolle zukommen.
Kurzfassung auf Englisch: The introduction of interferon for the therapy of patients with chronic hepatitis C infection led to a markedly improved prognosis and improved sustained virological response. Pegylated interferon-alpha and combination therapy with ribavirin resulted in a further improvement of therapeutic results. However, the genotypes 1 and 4 of HCV still pose a problem with sustained response rates under 50 %. The central problem of pegylated-IFN is that it does not reach rapidly high peak concentration in serum, especially in the early hours after therapy initiation. Therefore, the aim of the present study was to investigate the effect of an additional application of non-conjugated interferon-alpha to the current standard therapy of chronic hepatitis C infection.
It could be shown that the additional application of unpegylated IFN-alpha led to a significant improved virological response in the first 12 hours after initiation of therapy. This early virus elimination is a decisive prognostic factor for the therapy response. Accordingly, the rate on nonresponders was significantly smaller in this treatment group.
A further goal of the present study was to establish further prognostic markers for the response to treatment in the first hours after therapy initiation. Our results show that within the first 48 hours after therapy initiation, kinetics of alpha-GST can predict the virological response. Thereby, increased serum levels of alpha-GST in the first hours after IFN application correlated with a sustained virological response. In contrast, nonresponders did not reveal such an increase of alpha-GST serum levels. Furthermore, we were able to show that the ratio between HCV-RNA and HCV-core antigen has a particular prognostic value for the virological response. We could show that an increasing ratio of HCV-RNA and HCV-core antigen in the first 48 hours of therapy was associated with a sustained virological reponse, while a constant or decreasing ratio was observed especially in non responders and a patient with breakthrough.
Furthermore, a new HCV-core antigen assay was tested in the present work and was compared to standard HCV-PCR. We could show that the measurement of the HCV-core antigen is comparable to the currently used standard HCV-PCR in terms of sensitivity, specificity and prognostic value and furthermore provides additional prognostic value. Therefore, the measurement of HCV-core antigen might have an important impact in future diagnosis and therapy monitoring of chronic HCV treatment.
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