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Bedeutung des uPA/uPAR- Systems für die Proliferation glatter Gefäßmuskelzellen

Influence of uPA/uPAR- system for the proliferation of smooth vascular muscle cells

Arendholz,Tanja


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Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-87959
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2012/8795/

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Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Medizinisches Zentrum für Innere Medizin, Medizinische Klinik I, Abt. für Kardiologie und Angiologie
Fachgebiet: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 18.04.2012
Erstellungsjahr: 2011
Publikationsdatum: 19.06.2012
Kurzfassung auf Deutsch: Die Entstehung von Atherosklerose sowie die Entwicklung von Restenose nach
Ballonangioplastie oder Stentimplantation, stellen trotz neuer therapeutischer
Möglichkeiten weiterhin ein schwerwiegendes klinisches Problem dar (Kusch A.,
Gulba DC. Die Bedeutung des uPA/uPAR-Systems für die Entwicklung von Arteriosklerose
und Restenose. Zeitschrift für Kardiologie. 2001; 90 (5): 307-318). Die
übermäßige Beanspruchung und Verletzung der Gefäßwand führt durch einen
chronischen Umbau der Gefäße zur Verengung des Gefäßlumens. Die Folgen der
Mangeldurchblutung, für das gefäßversorgende Organ, äußern sich beispielsweise
in Angina pectoris Beschwerden bis hin zum Myokardinfarkt, bei veränderten
Herzkranzgefäßen.
Als Hauptursache dieser Verengung ist die Vermehrung der glatten
Gefäßmuskelzellen in der Gefäßwand anzusehen. Ein wesentlicher
Pathomechanismus für die Stenosierung ist die Proliferation und Migration dieser
glatten Muskelzellen von der Media in die Intima der Gefäßwand. Die Migration der
Zellen folgt einem komplexen und geordneten Ablauf vieler Prozesse, an der
Chemotaxis, Zelladhäsion und -deadhäsion, Umbau von extrazellulärer Matrix
sowie Veränderung des Zellphänotyps beteiligt sind.
Ein Kennzeichen proliferierender und migrierender Zellen ist die erhöhte
Expression von Urokinase Plasminogen Aktivator (uPA) und seinem spezifischen
Rezeptor (uPAR). Das uPA/uPAR- System induziert die Zellproliferation und
fördert die Migration über die Vermittlung von begrenzter extrazellulärer
Proteolyse, Aktivierung der Genexpression, Veränderung der Zellhaftung und
Einfluss auf chemotaktische Geschehen. Die intrazelluläre Signalvermittlung ist an
einen Korezeptor gekoppelt. Als Korezeptoren werden Integrine, Caveolin und auch
G- Proteine diskutiert (Kusch A., Gulba DC. Die Bedeutung des uPA/uPAR-Systems für
die Entwicklung von Arteriosklerose und Restenose. Zeitschrift für Kardiologie.
2001; 90 (5): 307-318).
In unseren Untersuchungen konnten wir erstmals die uPA induzierte Aktivierung
der Proteinkinase B, ein Schlüsselenzym der zellulären Proliferation, zeigen. Wir
stimulierten dazu, sich in Zellkultur befindende, glatte Gefäßmuskelzellen mit
Urokinase. Dabei konnte sowohl ein Anstieg der Zellproliferation als auch die
direkte Aktivierung der Proteinkinase B gezeigt werden. Die aktivierte
Proteinkinase B (p-Akt) hat wesentlichen Einfluss auf die Regulation des
Zellzykluses, Zellmetabolismus und Zellüberlebens. Die Phosphorylierung der
Proteinkinase B ist Abhängig von der Aktivität der PI(3)- Kinase und kann über
den Urokinase Rezeptor vermittelt werden. Die Aktivierung des PI(3)-K/Akt-
Signalweges ist an ein G- Protein als Korezeptor gekoppelt.
Somit scheint dieser Signalweg seine intrazelluläre Weiterleitung über den uPAR zu
finden. Die Lokalisation des Urokinase Rezeptors ist in den Mikrodomänen der
Zellmembran, den sogenannten Caveolae, zu vermuten.
Auch konnten wir die Abhängigkeit der p-Akt Aktivierung von Signalwegen, in
welche die Src- Kinase und die Proteinkinase A involviert sind, aufzeigen. Keinen
Einfluss auf den Signaltransduktionsweg wiesen die Proteinkinase C, die
Proteinkinase G, die p38 Map- Kinase und die Erk p42/44 Kinase auf.
Das Verständnis dieser Pathomechanismen könnte in Situationen mit erhöhter
uPA/uPAR Expression und nachfolgender Aktivierung der Proteinkinase B zur
weiteren Entwicklung von präventiven und therapeutischen Strategien beitragen, um
so die Entstehung von Restenosen nach arteriellen Interventionen zu verhindern.
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