Giessener Elektronische Bibliothek

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Experimentelle Immunmodulation durch den Einsatz synthetischer Toll-like Rezeptor7- und 7/8-Liganden

Knoche, Angela


Originalveröffentlichung: (2012) Giessen : VVB Laufersweiler
Zum Volltext im pdf-Format: Dokument 1.pdf (4.512 KB)


Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-87538
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2012/8753/

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Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Zentrum für Transfusionsmedizin und Hämotherapie
Fachgebiet: Veterinärmedizin
DDC-Sachgruppe: Landwirtschaft
Dokumentart: Dissertation
Zeitschrift, Serie: Edition scientifique
ISBN / ISSN: 978-3-8359-5889-0
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 27.04.2012
Erstellungsjahr: 2012
Publikationsdatum: 30.05.2012
Kurzfassung auf Deutsch: Dendritische Zellen stellen eine wichtige Gruppe von APC´s dar, die sowohl das angeborene wie auch das erworbene Immunsystem beeinflussen. Synthetische Imidazoquinolinderivate, zu denen auch R848 zählt, werden in klinischen Untersuchungen auf ihre Wirksamkeit hin getestet, die Immunantwort zu beeinflussen.
Von R848 ist bekannt, dass es die MoDC-Differenzierung und -Reifung beeinflusst, aber die Rolle der vermittelnden TLR´s (TLR7 und TLR8) ist noch nicht genauer untersucht worden.
Um den Einfluss von TLR7 und TLR8 auf die Differenzierung und Reifung konventioneller MoDC´s zu untersuchen wurden MoDC´s mit dem TLR7/8-Liganden R848, mit spezifischen TLR7-Liganden (Gardiquimod und Loxoribine) und mit veschiedenen inhibitorischen ODN´s (iODN 2088, iODN 20958 und iODN 20959) behandelt.
In vitro generierte MoDC´s, die mit dem synthetischen Imidazoquinolinderivat R848 stimuliert wurden, zeigten dosisabhängig eine modifizierte DC-Differenzierung. Bei den spezifischen TLR7-Liganden hingegen konnten keine Wirkungen, die sich in der analysierten CD14- und CD1a-Expression bemerkbar machten, nachgewiesen werden.
Die Kostimulation mit den verschiedenen iODN´s bestätigte die Annahme, dass die veränderte MoDC-Differenzierung und -Reifung auf einer TLR8-Aktivierung beruht, da nur die TLR8 inhibitorischen iODN´s 2088 und 20959 die R848-Effekte aufheben konnten.
Des Weiteren exprimierten R848-DC´s einen höheren Anteil der T-Zell kostimulatorischen Moleküle CD40, CD83, CD86 und HLA-DR im Vergleich zu konventionellen MoDC´s und mit TLR7-Liganden stimulierten MoDC´s.
R848-DC´s führten zu einer stärkeren allogenen CD4+ und CD8+ T-Zellproliferation im Vergleich zu konventionellen MoDC´s.
R848-DC´s produzierten nach einer weiteren Stimulation ein immunregulatorisches Zytokinprofil.
So stellen R848-DC´s möglicherweise eine distinkte dendritische Zellpopulation dar, die auch regulatorische Funktionen ausüben können.
Die selektive Stimulation von MoDC´s in der Gegenwart von GM-CSF/IL-4 über TLR8 führt zu einer Veränderung der Immunantwort auf zwei Ebenen; zum einen durch die Modifizierung der DC-Differenzierung, und zum anderen durch die gesteigerte Reifung und möglicherweise die Ausübung einer regulatorischen Funktion dieser Zellen.
Diese Ergebnisse liefern neue Erkenntnisse über die Rolle des TLR8 und können außerdem dazu beitragen in Zukunft TLR-gestützte Immuntherapien zu entwickeln.
Kurzfassung auf Englisch: Dendritic cells represent important APC´s modulating the innate and adaptive immune system. Synthetic imidazoquinoline compounds, like R848, undergoing clinical testing to investigate their efficacy to modify the immune response.
R848 is known to modulate MoDC differentiation and maturation, but the role of TLR7 and TLR8 is not yet investigated.
In order to analyse the contribution of TLR7 and TLR8 on differentiation and maturation of conventional moDC´s, they were treated with the TLR7/8 ligand R848, with selective TLR7 ligands (gardiquimod and loxoribine) and with several inhibitory ODN´s (iODN 22088, iODN 20958 and iODN 20959).
In vitro generated moDC´s stimulated with the synthetic imidazoquinoline compound R848 lead to a modified DC differentiation in a dose-dependent manner. In contrast selective TLR7 ligands had no effect on moDC differentiation as analysed by CD14 and CD1a expression.
Costimulation with several iODN´s confirmed the assumption that the modified moDC differentiation and maturation is based on the activation of TLR8, because R848 effects were only antagonized in the presence of TLR8 iODN´s 2088 and 20959.
Direct comparison of R848-DC´s with conventional moDC´s and TLR7-stimulated DC´s revealed significantly higher expression of T-cell costimulatory molecules CD40, CD83, CD86 and HLA-DR.
Accordingly R848-DC´s boosted significantly stronger allogeneic CD4+ and CD8+ T-cell proliferation in comparison to conventional moDC´s.
In addition R848-DC´s exhibited after restimulation an immunoregulatory cytokine profile.
R848-DC´s represent possibly a distinct dendritic cell population which can exert immunoregulatory functions.
The selective stimulation of moDC´s in the presence of GM-CSF/IL-4 via TLR8 with R848 leads to an alteration of the immune response at two levels; firstly, by modifying DC differentiation, and secondly, by increasing DC maturation und promoting possibly more regulatory function of these cells.
These results give new insights into the distinct function of TLR8 and may be relevant to develop TLR-based immune therapies in the future.
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