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Activation of the WNT/beta-catenin pathway attenuates experimental emphysema

Aktivierung des WNT/beta-catenin Signalweges vermindert experimentelles Emphysem

Kneidinger, Nikolaus


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Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-87307
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2012/8730/

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Freie Schlagwörter (Deutsch): WNT/beta-catenin , COPD , Emphysem
Freie Schlagwörter (Englisch): WNT/beta-catenin , COPD , emphysema
Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Zentrum für Innere Medizin, Medizinische Klinik II und Poliklinik
Fachgebiet: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
Sprache: Englisch
Tag der mündlichen Prüfung: 17.04.2012
Erstellungsjahr: 2010
Publikationsdatum: 23.05.2012
Kurzfassung auf Englisch: Rationale: Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a devastating and poorly understood disease. Currently, no causal therapy for COPD is available. The objectives of this study were, to characterize WNT/beta-catenin signaling in COPD in humans and elucidate its potential role as a preventive and therapeutic target in experimental emphysema in mice.
Methods: The expression, localization, and activity of WNT/beta-catenin signaling was assessed in 12 human COPD and 12 transplant donor samples using quantitative RT-PCR, immunohistochemistry, and Western blotting. The role of WNT/beta-catenin signaling was assessed in elastase-induced emphysema and therapeutic modulation thereof was assessed in elastase-induced emphysema in TOPGAL reporter and wild type mice in vivo.
Measurements and Main Results: WNT/beta-catenin signaling components were largely expressed in alveolar epithelium in human COPD lungs. In COPD, no activation was observed and immunohistochemical analysis revealed reduced nuclear beta-catenin staining. Similarly, WNT/beta-catenin signaling was downregulated in the experimental emphysema model. Preventive, as well as therapeutic, WNT/beta-catenin activation by lithium chloride attenuated experimental emphysema, as assessed by decreased airspace enlargement, improved lung function, reduced collagen content, and elevated expression of alveolar epithelial cell markers upon WNT activation.
Conclusion: Decreased WNT/beta-catenin signaling is involved in parenchymal tissue destruction and impaired repair capacity in emphysema. These data indicate a crucial role of WNT/beta-catenin signaling in lung repair mechanisms in vivo, and highlight WNT/beta-catenin activation as a future therapeutic approach for emphysema.
Kurzfassung auf Deutsch: Hintergrund: Die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) ist eine häufige und schwere Erkrankung, für die aufgrund der unklaren Pathogenese keine kausale Therapie zur Verfügung steht. Das Ziel dieser Arbeit war es, den WNT/beta-catenin Signalweg in humanen COPD-Proben zu charakterisieren, und die Rolle des Signalwegs als präventives und therapeutisches Target im Elastase-induzierten Emphysemmodel in Mäusen zu untersuchen.
Methoden: Die Expression, Lokalisation, und Aktivität des WNT/beta-catenin Signalwegs wurde im Gewebe von 12 humanen COPD Patienten und 12 Transplantdonoren mittels quantitativer RT-PCR, Immunohistochemie und Western Blot untersucht. Die Rolle des WNT/beta-catenin Signalwegs als therapeutisches Ziel wurde im Elastase-induzieretn Emphysemmodel in TOPGAL Reporter- und wildtyp Mäusen in vivo untersucht.
Resultate: Die Komponenten des WNT/beta-catenin Signalwegs wurden vorwiegend im Alveolarepithel humaner COPD Lungen exprimiert. In diesen Lungen konnte keine erhöhte Aktivität festgestellt werden und die Anzahl der beta-catenin positiven Zellen war vermindert. Auch im Tiermodel war der WNT/beta-catenin Signalweg runterreguliert. Präventive, als auch therapeutische Aktivierung des WNT/beta-catenin Signalwegs mittels Lithiumchlorid führte zu einer Milderung des experimentell induzierten Emphysems, belegt durch eine Normalisierung der Alveolargröße, verbesserte Lungenfunktion, reduzierten Kollagengehalt und erhöhter Expression von Epithelzellmarkern durch WNT/beta-catenin Aktivierung.
Zusammenfassung: Der Parenchymverlust in emphysematösen Lungen ist mit einer verminderten Aktivität des WNT/beta-catenin Signalwegs sowie eingeschränkten Reparaturkapazität in emphysematösen Lungen assoziiert. Diese Daten lassen eine wichtige Rolle des WNT/beta-catenin Signalwegs in Reparaturprozessen der Lunge in vivo vermuten, und heben die Aktivierung des WNT/beta-catenin Signalwegs als therapeutische Option in Lungenemphysem hervor.
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