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Einfluß von Thalidomid auf die Atherogenese im Tiermodell der ApoE-/-/LDL-/--Doppel- Knockout Maus

Gunkel, Irina Anjuli


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URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-87194
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2012/8719/

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Freie Schlagwörter (Deutsch): Thalidomid , Atherosklerose
Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Zentrum für Radiologie
Fachgebiet: Medizin fachübergreifend
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 29.03.2012
Erstellungsjahr: 2012
Publikationsdatum: 03.05.2012
Kurzfassung auf Deutsch: In der vorliegenden Arbeit wurde mittels Synchrotron- basierter Mikro-CT und Nano-CT der
Einfluß von Thalidomid auf die Atherogenese im Tiermodell von 35 Wochen alten
ApoE-/-/LDL-/-- Doppel- Knockout Mäusen untersucht. Die Technologie der Nano-CT
ermöglicht eine nicht- destruktive Darstellung von Strukturen im
Submikrometerbereich. Nach intravasaler Kontrastmittelperfusion können
Gefäßnetzwerke dreidimensional erfasst und volumetrische Analysen vorgenommen
werden. Die hohe Ortsauflösung ermöglicht die Quantifizierung stenosierender
Gefäßläsionen und ihrer adventitiellen VV anhand eines dreidimensionalen
Datensatzes.
Die Tiere der Verumgruppe, welche über 29 Wochen Thalidomid verabreicht
bekamen, wiesen im Vergleich zur Kontrollgruppe, signifikant kleinere
atherosklerotische Läsionen (mm2), weniger adventitielle VV und insgesamt eine
reduzierte Gesamtfläche an VV (mm2) entlang der deszendierenden Aorta auf. Die
Mäuse der Kontrollgruppe, welche über 29 Wochen eine atherogene Basisdiät ohne
Thalidomidzugabe erhielten, entwickelten hingegen eine ausgeprägte adventitielle
VV- Neovaskularisation und eine erhöhte Plaquefläche. Bei allen in der Aorta
descendens beobachteten atherosklerotischen Läsionen handelte es sich um den
fortgeschrittenen fibrotischen Plaquetyp. Die histologische Aufarbeitung (Elastika-,
HE-, Masson Trichrome- Färbung) der Segmente verifizierte die Ergebnisse aus dem
Mikro - und Nano-CT. Die antiangiogenetische Wirkung von Thalidomid wurde begleitend mit
Hilfe eines Proliferations- und eines Migrationsassays in- vitro an humanen
Endothelzellen untersucht. Die Auswertung der Assays ergab eine dosisabhängige,
signifikante Inhibition der Proliferation und Migration der Endothelzellen durch
Thalidomid. In der vorliegenden Arbeit konnte erstmalig unter dem Einsatz der Mikro -
und Nano-CT gezeigt werden, dass Thalidomid das Wachstum atherosklerotischer
Plaques über die Hemmung der VV- Neovaskularisation im Tiermodell der ApoE-/-
/LDL-/-- Doppel- Knockout Maus inhibieren kann. Ob die anti-atherosklerotischen
Eigenschaften von Thalidomid auf seine antiinflammatorische, auf seine
antiangiogenetische Wirkung oder auf beide zurückzuführen ist, kann man zum
jetzigen Zeitpunkt jedoch noch nicht sagen.
Kurzfassung auf Englisch: Using synchrotron- based micro- and nano- CT we analysed the effect of thalidomide
on the atherogenesis in apoE-/-/LDL-/-double knockout mice at the age of 35 weeks.
The high resolution of the nano- CT images enables a non- destructive and three-
dimensional visualization of structures in a submicrometer- size.
Images based on nano- CT allow analysis of VV neovascularization and plaque
characteristics. At the age of 35 weeks, thalidomide treated apoE-/-/LDL-/-double
knockout mice demonstrated a significant decrease of atherosclerotic plaque area and
VV neovascularization confirmed by histology.
Compared to controls, the adventitial VV lumen cross sectional area of the
thalidomide- challenged mice was significantly lower. We identified the observed
atherosclerotic lesions in the descending aortas of the apoE-/-/LDL-/-double knockout
at the age of 35 weeks as advanced fibrotic plaques.
Moreover, we analysed the effect of the anti- angiogenic drug on human artery
endothelial cells in vitro by using a BrdU and a migration assay. The results indicate
that thalidomide significantly prevented EC proliferation and migration in a dose-
dependent manner.
In this study we demonstrate that thalidomide, a potent anti-angiogenic drug, inhibits
growth of atherosclerotic plaque in the descending aorta of apoE-/-/LDL-/-double
knockout mice by using synchrotron- based micro- and nano-CT. VV
neovascularization and inflammation are strongly associated with plaque growth.
Because of its anti-inflammatory and anti-angiogenic effect Thalidomide leads to a
suppression of both, but the anti- atherosclerotic properties of that drug remains to be
determined.
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