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Mechanische und pharmakologische Druckentlastung bei raumfordernden Hirninfarkten : Neue Wege in der Akuttherapie des Schlaganfalls?

Volk, Kai Udo


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URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-87137
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2012/8713/

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Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Neurologische Klinik
Fachgebiet: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 16.04.2012
Erstellungsjahr: 2011
Publikationsdatum: 30.04.2012
Kurzfassung auf Deutsch: Der Schlaganfall gehört zu den häufigsten Todesursachen in der westlichen Welt und verursacht die meisten Behinderungen. Dementsprechend kommt dieser Erkrankung eine besondere sozioökonomische Bedeutung zu.
Bei Hirninfarkten kommt es zu einer Minderperfusion, die bei länger anhaltender Ischämie zu einem irreversiblen Zelluntergang führt. Dieser breitet sich im Versorgungsgebiet der verschlossenen Hirnarterie binnen weniger Stunden zentrifugal aus. Somit befindet sich im Randbereich dieses Areales für eine begrenzte Zeit kritisch minderperfundiertes aber noch vitales Hirngewebe die sogenannte „Penumbra“. Dieses Gewebe ist revaskularisierenden oder anderen neuroprotektiven Therapieformen zugänglich.
Während ischämischen Zellunterganges laufen eine Reihe komplexer pathophysiologischer Prozesse ab, die als „postischämische Kaskade“ bezeichnet werden. Zahlreiche Wirkstoffe führen im Tierexperiment tatsächlich auch zu einer Infarktgrößenreduktion, scheiterten jedoch bisher ausnahmslos in klinischen Studien. Somit steht derzeit als einzige kausale Therapie des Hirninfarkts die frühe Rekanalisation (systemische oder lokale Thrombolyse) zur Verfügung. Auf Grund des beschränkten Zeitfensters von 4,5h nach Ischämiebeginn und zahlreicher Kontraindikationen können jedoch nur wenige Patienten von diesen Verfahren profitieren.
Die vorliegende Arbeit widmet sich einem alternativen Therapieansatz zur neuroprotektiven Akutbehandlung des Hirninfarkts, der auf der Reduktion des begleitenden Hirnödems basiert. Letzteres stellt eine schwerwiegende Komplikation des Schlaganfalls dar und führt bei zahlreichen Patienten zum Tod durch zerebrale Herniation ("maligner Mediainfarkt") oder zu erheblichen Beeinträchtigungen des Outcome durch druckbedingte Kollateralschäden.
Die operative Behandlung des ausgeprägten Hirnödems durch eine Hemikraniektomie, d.h. die operative Entfernung eines Teils der Schädelkalotte zur Druckentlastung, ist mittlerweile klinisch etabliert und dient primär der Verhinderung der zerebralen Herniation. Möglicherweise bewirkt eine frühzeitige operative Entlastung aber auch eine Verminderung druckbedingter Kollateralschäden und damit eine Infarktgrößenreduktion (sog. "sekundäre Neuroprotektion"). Tierexperimente belegen, dass eine extrem frühzeitige operative Dekompression bei ausgedehnten Hirninfarkten zu einer Infraktgrößenreduktion von bis zu 50% führen kann.
Mit der vorliegenden Arbeit sollte nun geprüft werden, ob ein ähnlicher neuroprotektiver Effekt durch eine pharmakologische Verminderung des vasogenen Hirnödems erzielbar ist.
Hierzu war zunächst die Entwicklung und Evaluation eines Tiermodells notwendig, welches eine getrennte Betrachtung von "primärer Neuroprotektion" und "sekundärer Neuroprotektion" (Infarktgrößenreduktion durch Verminderung von ödembedingten Kompressionseffekten) erlaubt. Dazu wurde das Modell der "bilateralen Kraniektomie" entwickelt, welches eine fast vollständige Elimination der Druckwirkung des vasogenen Hirnödems erlaubt. Mit diesem Modell können Hirninfarkte erzeugt werden, die wahlweise zu ödembedingten Kompressionseffekte führen (sham-operierte Tiere) oder diese verhindern (Kraniektomie-Tiere).
Mit diesem Modell wurden die neuroprotektiven Eigenschaften von RNase getestet.
Kern-Experiment der vorliegenden Arbeit war eine Studie, in der RNase sowohl im Kraniektomie-Modell als auch im Sham-Modell gegen Placebo getestet wurde. Dabei führte die RNase-Behandlung in beiden Modellen zu einer drastischen Verminderung des vasogenen Hirnödems. Diese bewirkte aber lediglich in der Sham-Gruppe eine Verminderung des Hirninfarktvolumens, nicht jedoch in der Kraniektomiegruppe.
Diese Daten belegen, dass die infarktgrößenreduzierende Wirkung von RNase auf einer Verminderung ödembedingten Druckwirkung und nicht auf einer direkten Neuroprotektion basiert. Damit ist erstmals der Nachweis einer "sekundären" pharmakologischen Neuroprotektion gelungen.
Kurzfassung auf Englisch: Stroke is the second leading cause of death and the most frequent cause of disabilities among adults in the western world. Thus, this disorder is of utmost socio-economic relevance. Cerebral infarction is related to inadequate cerebral perfusion, which can lead to irreversible cell deterioration. The area of cell death expands centrifugally within the territory of the occluded artery during the first few hours. Within this time-frame, a certain amount of critically hypoperfused but still viable brain tissue exists, which is referred to as the "penumbra". This tissue is potentially receptive to revascularisation or neuroprotective treatment.
Ischemic cell death is caused by a highly complex chain of different patho-physiological processes which is referred to as the “postischaemic cascade”. This cascade can be influenced pharmacologically, which opens the opportunity for widely applicable pharmacological neuroprotection. Numerous drugs have been proven to reduce infarct size in animal studies. However, these drugs have invariably failed without exception in clinical trials. Thus, revascularisation (i.e. systemic or local thrombolysis) is the only currently available causal therapy for ischemic stroke. Unfortunately, only very few patients are suitable for this treatment due to the narrow time-window (4.5 hours after onset of ischemia) and numerous contra-indications.
The present work addresses an alternative therapeutic approach towards neuroprotection in the setting of acute cerebral infarction that is based on the diminution of the accompanying cerebral oedema. The latter represents a severe complication of ischemic stroke and frequently leads to death, caused by cerebral herniation (“malignant middle cerebral arterial stroke”), or considerably impairs functional outcome due to pressure-related collateral damage.
Hemicraniectomy represents a surgical approach towards life-threatening brain edema. During this procedure, a large part of the calvarium is removed surgically in order to reduce intracranial pressure. This treatment option has recently become established and basically aims at preventing cerebral herniation. However, clinical data suggest that timely surgery might provide also a diminution of pressure-related collateral damages and thus a reduction in infarct-size (so-called “secondary neuroprotection”). Animal experiments prove that extremely early surgical decompression of large territorial ischemic stroke can reduce infarct size by up to 50%.
The present study was designed to evaluate whether a similar neuroprotective effect is achievable by means of pharmacological treatment of vasogenic oedema formation.
For this purpose development of an animal model was necessary, which would facilitate a separate evaluation of primary neuroprotection (infarct size reduction, e.g. by means of interventions into the post-ischemic cascade) and secondary neuroprotection (infarct size reduction by means of alleviation of oedema related compression effects). Thus, the model of “bilateral craniectomy” was developed, which enables an almost complete elimination of pressure effects due to vasogenic cerebral oedema. By using this rat model, cerebral infarcts can be generated, that can optionally cause (sham-operated animals) or avoid (craniectomy animals) oedema-related compression effects.
The neuroprotective characteristics of RNase were tested using this model. Previous experiments indicated that cerebral infarcts lead to local release of RNA, which leads to VEGF-mediated (vascular endothelial growth factor) damage to the blood-brain barrier. Treatment with RNase can suppress this effect in vitro as well as in animal models and leads to an alleviation of the vasogenic oedema and the infarct size in rodents.
Core experiment of the present work was a study, in which RNase was tested in both, the craniectomy model as well as the sham model against a placebo. As expected, RNase-treatment resulted in a drastic alleviation of the vasogenic cerebral oedema in both models. Reduction of infarct volume, however, was detected only in the sham-group, but not in the craniectomy-group.
These data confirm that the infarct size-reducing effect of RNase is attributable to the alleviation of oedema-related pressure effects and not caused by direct neuro-protection. Thus, the present study is the first proof of the concept of pharmacological “secondary” neuroprotection.
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