BMP und SMAD Signale im kardiovaskulären System
Bücker, Sandra
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URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-86582
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2012/8658/
Freie Schlagwörter (Deutsch):
Bmp10 Knock-out , Smad6 , kardiovaskulär , Herz , Arteriogenese
Freie Schlagwörter (Englisch):
Bmp10 knock-out , Smad6 , cardiovascular , heart , arteriogenesis
Universität
Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut:
Max-Planck-Institut für Herz-und Lungenforschung, Bad Nauheim
Fachgebiet:
Biologie
DDC-Sachgruppe:
Biowissenschaften, Biologie
Dokumentart:
Dissertation
Sprache:
Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung:
11.03.2011
Erstellungsjahr:
2011
Publikationsdatum:
08.03.2012
Kurzfassung auf Deutsch:
Der BMP/Smad-Signalweg ist an der Regulation vielfältiger Prozesse während der
Kardiogenese beteiligt. Aufgrund dieser Vielfalt ist der BMP-Signalweg ein mögliches Ziel
therapeutischer Ansätze zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen. Bisher jedoch ist die
Bedeutung vieler Faktoren der Signalkette für das embryonale und adulte kardiovaskuläre
System unbekannt.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde die Bedeutung des Herz-spezifischen Faktors
„Bone Morphogenetic Protein 10“ (engl., BMP10) für das kardiovaskuläre System mithilfe
verschiedener, hierfür generierter transgener Mausmodelle untersucht. Es konnte gezeigt
werden, dass BMP10 ein breiteres Funktionsspektrum hat als bisher vermutet. Der
Wachstumsfaktor wird nicht nur, wie bisher angenommen, im embryonalen und adulten
Herzen, sondern während der Embryogenese auch in den Kiemenbögen und der fötalen Leber
exprimiert. Zudem zeigt BMP10 auch innerhalb des Herzens ein anderes Expressionsmuster.
So wird Bmp10 sowohl im embryonalen als auch im adulten Herzen nicht nur im Myokard,
sondern auch im Endokard exprimiert. Funktionsverlustanalysen ergaben, dass die
ventrikuläre myokardiale Expression zwischen E8.75-E10.5 für die frühe Kardiogenese
essentiell ist, während atriales und endokardiales BMP10 für die kardiale Entwicklung und
Organhomöostase entbehrlich ist. Ferner konnte im konditionellen Mausmodell erstmals die
BMP10 Funktion im adulten Organismus untersucht und eine extrakardiale Wirkung des
sekretierten Zytokins bewiesen werden. Das von atrialen adulten Myozyten sekretierte
BMP10 übernimmt eine wichtige Rolle in Umbauprozessen des periphereren vaskulären
Systems. Hier befördert es die Arteriogenese nach arterieller Okklusion.
Die im Rahmen der Dissertation durchgeführte Analyse des BMP/Smad-Signalweges
beschränkte sich nicht allein auf den Liganden BMP10. Eine weiterer Zielsetzung war es,
BMP/Smad-abhängige Zielgene im kardiovaskulären System in vivo zu identifizieren. Zu
diesem Zweck wurde ein Mausmodell generiert, dass einen Inhibitor dieses Signalweges –
SMAD6 – konditionell ektopisch exprimiert. Die kardiale ektopische Expression des
inhibitorischen SMAD6 ermöglichte zum ersten Mal die Identifizierung BMP/Smad-sensibler
Zielgene im embryonalen Herzen. Phänotypisch resultiert die negative Regulation der
BMP/Smad-Signalkaskade durch SMAD6 in ventrikulären Septumdefekten, die perinatal zum
Tod der mutanten Mäuse führt. Microarray-basierte Analysen des Transkriptoms
identifizierten Cyr61 als BMP/Smad-abhängiges Zielgen, das bekanntermaßen für die
atrioventrikuläre Septierung essentiell ist. Ferner konnte gezeigt werden, dass SMAD6 die
Expression von MicroRNAs negativ reguliert.
Kurzfassung auf Englisch:
The BMP/Smad signaling pathway is involved in the regulation of multiple processes during
cardiogenesis and hence a potential target of therapeutic interventions to treat cardiovascular
disease. Although the principle role of BMP/Smad signaling for the cardiovascular system is
well established the specific part of many components of the signaling cascade for the adult
and embryonic cardiovascular system is unknown.
In this study I analyzed the impact of the cardiac specific factor bone morphogenetic protein
10 (BMP10) for the cardiovascular system with the help of different generated transgenic
mouse models. I demonstrated that BMP10 is involved in more processes than previously
anticipated. Expression of Bmp10 is not only restricted to the embryonic and adult heart but
also found in the branchial arches and fetal liver. Moreover, expression of Bmp10 in the adult
and embryonic heart is not restricted to the myocardium but covers also the endocardium. By
loss-of-function studies in mice I could show that the expression of Bmp10 in the
myocardium between E8.75 and E10.5 is crucial for cardiogenesis, while atrial and
endocardial expression of Bmp10 is dispensable for cardiac development and organ
homeostasis. Interestingly, I found that BMP10 is released from the heart and plays an
important role during remodeling of the vascular system, where it acts as a positive effector of
arteriogenesis after vascular occlusion.
In a further attempt to disclose the function of BMP/Smad signaling and to identify
BMP/Smad dependent target genes in vivo within the cardiovascular system I established a
transgenic mouse model, based on conditional overexpression of SMAD6, a BMP/Smad
inhibitor. Expression of the inhibitory SMAD6 in the embryonic heart allowed me to identify
BMP/Smad target genes that respond to relatively minor changes of the activity of the
BMP/Smad signaling pathway. Microarray-based analyses of the transcriptome identified
Cyr61 as a BMP/Smad dependent target gene, which is known to be involved in
atrioventricular septation. Moreover I demonstrated that SMAD6 represses generation of
mature microRNAs in the heart. Phenotypically, reduction of the activity of the BMP/Smad
signaling cascade resulted in ventricular septum defects leading to perinatal death.
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