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Häufigkeit der Spinocerebellären Ataxie Typ 14 (SCA14) in einem Kollektiv von Ataxie-Patienten : Mutationsscreening des Proteinkinase C Gamma-Gens (PRKCG)

Occurence of spinocerebellar ataxia type 14 (SCA14) in a collective of ataxia patients : screening mutations in protein kinase C gamma gene (PRKCG)

Landendinger, Melanie


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Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-85911
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2012/8591/

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Freie Schlagwörter (Deutsch): Ataxie , SCA14 , spinocerebelläre Ataxie , PRKCG
Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Institut für Humangenetik
Fachgebiet: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 08.12.2011
Erstellungsjahr: 2011
Publikationsdatum: 06.02.2012
Kurzfassung auf Deutsch: In der vorliegenden Arbeit wurde ein Kollektiv von 26 deutschen Ataxie-Patienten auf das Vorkommen von SCA14 verursachenden Mutationen untersucht. SCA14 ist eine autosomal dominant vererbte neurologische Erkrankung. Zu den typischen Symptomen gehören Ataxie und Dysarthrie in Kombination mit weiteren neurologischen und/oder psychiatrischen Auffälligkeiten. Verursacht wird SCA14 durch Punktmutationen oder kleine Deletionen im PRKCG-Gen, das für die Proteinkinase C Gamma codiert.
Bei einem Patienten entwickelte sich während der Schulzeit ein unsicherer Gang, später kamen depressive Episoden, eine paranoide Psychose, eine langsam progrediente Gangataxie und Tremor der Hände hinzu. Das MRT zeigte eine cerebelläre Hypoplasie. Der Patient starb 2002 im Alter von 48 Jahren an einer Kardiomyopathie. Bei der Sequenzierung des PRKCG-Gens konnte ein bereits bekannter heterozygoter Nukleotidaustausch von C zu T an cDNA-Position 301 festgestellt werden. Daraus resultiert der AS-Austausch H101Y.
Ein bisher unbekannter heterozygoter Nukleotidaustausch konnte bei einem weiteren Patienten festgestellt werden. Im Exon 2 des PRKCG-Gens konnte ein Basenaustausch G zu T an cDNA-Position 188 festgestellt werden, durch den der AS-Austausch G63V resultiert. Die gleiche Mutation konnte auch beim Vater des Indexpatienten, der ähnliche klinische Symptome zeigte, nicht aber bei 130 neurologisch gesunden Kontrollen detektiert werden. Die G63V Mutation liegt in der hochkonservierten Cys1-Region der C1-Domäne. Der Algorithmus des computergestützten Programms SIFT ergab, dass der G zu V AS-Austausch an der Position 63 nicht toleriert wird. Aus diesen Gründen ist es sehr wahrscheinlich, dass die G63V-Mutation SCA14 in dieser Familie auslöst. Der Indexpatient leidet seit Kindheit an Gangunsicherheit, Gleichgewichtsstörungen und einer langsam progredienten Dysarthrie. In der neurologischen Untersuchung fielen eine dystone Bewegungsstörung des rechten Arms, Nystagmus, herabgesetzte Sehnenreflexe und verminderte Nervenleitgeschwindigkeiten auf. Im MRT zeigte sich eine cerebelläre Atrophie.
Im Rahmen dieser Arbeit wurde gezeigt, dass SCA14 in der deutschen Bevölkerung auftritt, die Integration einer SCA14-Testung in die Ataxie-Diagnostik könnte – an geeigneter Stelle im Rahmen einer Stufendiagnostik – sinnvoll sein. Der Nachweis weiterer/zusätzlicher SCA14-Mutationen in einem größeren Patientenkollektiv sollte angestrebt werden, um eine Genotyp/Phänotyp-Korrelation erstellen zu können. Durch den Nachweis weiterer SCA14-Mutationen erhofft man sich zunehmendes Verständnis der pathophysiologischen Prozesse in der Zelle und letztendlich die Entwicklung von Therapieansätzen.
Kurzfassung auf Englisch: In the present survey, 26 German ataxia patients were tested for mutations leading to the SCA14 phenotype. SCA14 is an autosomal dominant neurodegenerative disorder. Typical symptoms include slowly progressive ataxia, dysarthria and nystagmus in combination with additional neurological and/or psychiatric features. Point mutations or small deletions in the PRKCG gene encoding protein kinase C gamma are causative for the development of SCA14.
One patient experienced an unsteady gait since childhood. Later in life, episodes of depression, psychosis, a mildly progressive gait ataxia and tremor of both hands occured. Brain MRI showed cerebellar hypoplasia. At the age of 48 years, the patient died of cardiomyopathia. Molecular analysis of the PRKCG gene revealed a heterozygous C to T nucleotide exchange at cDNA position 301. The C to T transition results in the substitution of histidine by tyrosine (H101Y). This mutation has been described previously in an unrelated SCA14 family.
A novel, so far unknown nucleotide exchange within PRKCG gene was found in another patient. In exon 2 of PRKCG gene, a G to T transversion was detected, which results in the amino acid exchange of glycine by valine (G63V). The same mutation was detected in the similarly affected father of the patient, but not in 130 neurological healthy controls. The G63V mutation is located in the highly conserved Cys1 region of the C1 domain. Computer-based analysis using the SIFT algorithm predicted that the G to V exchange is not tolerated at amino acid position 63. Therefore, we conclude that the G63V mutation is most probably responsible for the SCA14 phenotype in this family. Since childhood, the index patient suffers from gait ataxia, disturbed balance and a slowly progressive dysarthria. During neurological examination dystonia of the right arm, nystagmus, decreased tendon reflexes and decreased nerve conduction velocity were noticed. MRI of the brain showed cerebellar atrophy.
This study demonstrates that point mutations in the PRKCG gene occure in German ataxia patients. Therefore SCA14 testing should be integrated into the ataxia diagnostic schedule.
Future aim is to detect more/additional SCA14 mutations in a larger patient collective, which might enable an improved genotype-phenotype-correlation. In addition, elucidation of pathophysiological processes in the cell and therapy approaches for SCA14 will be a future challenge.
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