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Metabolische Veränderungen bei antiretroviraler Therapie unter besonderer Berücksichtigung der mitochondrialen Toxizität

Froese, Kirstin Antje


Originalveröffentlichung: (2011) Giessen : VVB Laufersweiler
Zum Volltext im pdf-Format: Dokument 1.pdf (4.293 KB)


Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-82598
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2011/8259/

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Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Zentrum für Innere Medizin, Medizinische Klinik II, Innere Medizin - Infektiologie
Fachgebiet: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
ISBN / ISSN: 978-3-8359-5788-6
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 20.04.2011
Erstellungsjahr: 2011
Publikationsdatum: 25.07.2011
Kurzfassung auf Deutsch: Die symptomatische Hyperlaktatämie oder Laktatazidose ist eine seltene
lebensbedrohliche Nebenwirkung, die unter Einnahme von
Nukleosidanaloga, insbesondere Thymidinanaloga, im Rahmen der
antiretroviralen Therapie (ART) bei HIV-Infektion auftreten kann. Circa
15–35% der mit Nukleosidanaloga behandelten Patienten zeigen zudem
regelmäßig einen leicht erhöhten Serum-Laktatspiegel, ohne dabei
klinische Symptome einer Hyperlaktatämie zu entwickeln. Der dafür
zumindest teilweise verantwortliche Mechanismus ist die Hemmung der
mitochondrialen Polymerase gamma durch Thymidinanaloga mit konsekutiver
Depletion der mitochondrialen DNA (mtDNA). Ein prädiktiver klinischer
oder laborchemischer Marker für die Entwicklung einer Laktatazidose
unter ART existiert bislang nicht.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es deshalb, im Rahmen einer Pilotstudie
Veränderungen im Stoffwechsel HIV-infizierter Patienten zu analysieren,
die mit einer Prädisposition für klinisch relevante Laktatazidosen unter
ART-Therapie assoziiert sind.
Insgesamt ließen sich in dieser Pilotstudie mit kleinen Patientenzahlen
durch die zusätzlich zum Nüchternlaktat im Plasma durchgeführte
Bestimmung der Laktatverläufe nach oraler Belastung keine zusätzlichen
pathologischen Veränderungen bei HIV-Patienten unter antiretroviraler
Therapie detektieren. Durch Bestimmung der Carnitinfraktionen im Serum
und die Analytik der mtDNA in peripheren Blutlymphozyten ließen sich
ebenfalls keine Atmungskettendefekte unter ART erfassen. Demgegenüber
ergab die mtDNA-Analyse mittels real-time PCR in der Leberbiopsie bei
einem Patienten mit symptomatischer Laktatazidose trotz normaler
mtDNA in peripheren Blutlymphozyten eine drastische mtDNA-Depletion in
Hepatozyten unter Therapie mit Stavudin. Bei Organtoxizitäten unter
Nukleosidtherapie sollte dshalb eine organspezifische mtDNA-Analyse
mittels real-time PCR, bei Hepatotoxizität aus Hepatozyten, zur
ätiologischen Abklärung in Erwägung gezogen werden.
Kurzfassung auf Englisch: Symptomatic hyperlactatemia or lactic acidosis is a rare life-threatening
side effect, which can occur, when nucleoside analogues, particularly
thymidine analogues, are taken during antiretroviral therapy (ART) for HIV
infection. In addition, about 15–35% of all patients treated with
nucleoside analogue show slightly elevated serum lactate levels without
developing the clinical symptoms of hyperlactatemia. This seems to be at
least partly mediated through inhibition of the mitochondrial polymerase gamma
by thymidine analogues with consecutive depletion of mitochondrial DNA
(mtDNA). A predictive clinical or biochemical marker for the development
of lactic acidosis during ART has not been identified yet.
Therefore, the goal of this thesis was to evaluate metabolic alterations
under ART for their association with a predisposition for clinically relevant
lactic acidosis in a pilot HIV cohort study.
Overall, no additional pathological alterations of HIV patients under ART
therapy were revealed by determining serial lactate levels after oral
glucose load in addition to baseline lactate levels in this pilot study with a
limited number of patients. Likewise, no mitochondrial respiratory chain
defects could be detected under ART by determining the carnitine serum
fractions or by mtDNA analysis in peripheral blood lymphocytes. However,
mtDNA analysis with real-time PCR of liver biopsy material showed drastic
mtDNA depletion of hepatocytes despite normal mtDNA levels in
peripheral blood lymphocytes in one patient with symptomatic lactic
acidosis under D4T (stavudine) therapy. Therefore, an organ-specific
mtDNA analysis with real-time PCR, in case of hepatotoxicity in
hepatocytes, should be considered in case of organ toxicity during
nucleoside therapy.
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