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Therapeutischer Effekt des Serotonin-Antagonisten Tergurid im Modell der monocrotalin-induzierten pulmonalen Hypertonie der Ratte

Kulisch, Corinna


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Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-82456
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2011/8245/

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Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Institut für Veterinärphysiologie; Medizinisches Zentrum für Innere Medizin
Fachgebiet: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 27.06.2011
Erstellungsjahr: 2011
Publikationsdatum: 11.10.2011
Kurzfassung auf Deutsch: Die pulmonale Hypertension stellt eine seltene, aber schwere, sehr stark einschränkende und lebensbedrohliche Erkrankung dar. Sie ist charakterisiert durch Vasokonstriktion, Umbauprozesse in den Pulmonalarterien und durch eine daraus folgende Erhöhung des pulmonalarteriellen Druckes.
Serotonin (5-Hydroxytryptamin, 5-HT) spielt vor allem in der frühen Phase der Krankheitsentwicklung eine große Rolle, aber die pharmakologische Steuerung befindet sich momentan noch im präklinischen Bereich.
Tergurid ist ein 5-HT-Rezeptorantagonist, der bereits anderweitig klinisch erprobt ist und von den Patienten gut angenommen wird.

In der vorliegenden Arbeit wurde in vivo der Einfluss von Tergurid auf das Krankheitsgeschehen der pulmonalarteriellen Hypertonie der Ratte sowohl im präventiven, als auch im kurativen Ansatz untersucht.

Tergurid ist in der Lage, konzentrationsabhängig die Entwicklung und das Fortschreiten der PAH im experimentellen Monocrotalinmodell der Ratte zu verhindern.
Eine Therapie von Woche 0 bis 4 mit einer Terguriddosis von 0,4 und 1,2 mg/kg Körpergewicht zweimal täglich gegeben lindert alle monocrotalininduzierten Veränderungen in der Hämodynamik und der Rechtsherzhypertrophie. Eine ganzheitliche Normalisierung aller Werte, inklusiver der Rechtsherzgröße wird erreicht durch eine in diesem Zeitraum verabreichte zweimal tägliche Dosis von 1,2 mg/kg. Zudem erreicht man durch die gleiche Dosis, eingesetzt zu einem späteren therapeutischen Zeitpunkt von Woche 2 bis 4, eine signifikante Verbesserung der Hämodynamik, der Rechtsherzhypertrophie und des vaskulären Remodeling.
Weiterhin wird die Überexpression von 5-HT-Rezeptoren in den Lungen der Monocrotalin-behandelten Raten gezeigt.

Die Arbeit stellt folglich ein bereits klinisch zugelassenes Medikament vor, das durch seine vasorelaxierende und stark antiproliferative Wirkung einen neuen therapeutischen Ansatz in der Behandlung der pulmonalen Hypertonie präsentiert.
Kurzfassung auf Englisch: Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a life-threatening disease characterized by vasoconstriction and remodeling of the pulmonary vasculature.
The serotonin (5-hydroxytryptamine [5-HT]) pathway has been shown to play a major role in the pathogenesis of PAH, but pharmacological modulation of this pathway for treatment of pulmonary arterial hypertension is to date at preclinical level.
Tergurid is a 5-HT receptor (5-HTR) antagonist which is well tolerable and clinically approved for ovulation disorders.

In this study we assessed in vivo the effect of therapeutic 5-HT signaling inhibition on monocrotaline-induced pulmonary hypertension in rats as preventic or curative approach.

Tergurid inhibited both proliferation and migration of PA-SMC in a concentration-dependent manner. When chronically applied from week 0 to 4, Tergurid at 0.4 and 1.2 mg/kg two times a day significantly attenuated all monocrotaline-induced hemodynamic and gas exchange abnormalities as well as right heart hypertrophy. Full normalization of all variables including right ventricle size was achieved employing 1.2 mg/kg two times a day during this period. Moreover, when Tergurid at the same dose was used for late therapeutic intervention (from week 2 to 4) right heart hypertrophy, hemodynamic, gas exchange and cardiac and pulmonary vascular remodelling changes were significantly improved.

5-HT inhibition by Tergurid exhibited antiproliferative effects on pulmonary artery smooth muscle cells. Chronic Tergurid treatment prevented the development and progression of MCT-induced PAH in rats. Thus, Tergurid represents a valuable novel therapeutic approach in PAH.

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