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Vergleichende morphologische und funktionelle Untersuchungen zur Pathogenese von Influenzavirusinfektionen bei Säugern und Vögeln

Breithaupt, Angele


Originalveröffentlichung: (2011) Giessen : VVB Laufersweiler
Zum Volltext im pdf-Format: Dokument 1.pdf (6.316 KB)


Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-81852
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2011/8185/

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Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Institut für Veterinär-Pathologie; Friedrich-Loeffler-Institut, Bundesforschungsanstalt für Tiergesundheit, Greifswald - Insel Riems
Fachgebiet: Veterinärmedizin
DDC-Sachgruppe: Landwirtschaft
Dokumentart: Dissertation
Zeitschrift, Serie: Edition scientifique
ISBN / ISSN: 978-3-8359-5758-9
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 18.04.2011
Erstellungsjahr: 2011
Publikationsdatum: 24.06.2011
Kurzfassung auf Deutsch: 1.Wesentlich für die Pathogenese der HPAIV R65/06 (H5N1) Infektion war der virale Neurotropismus. Der tödliche Verlauf nach experimentellen Infektionen von Mäusen, Sperlingsvögeln, Schwänen und drei Entenspezies korrelierte mit einem Antigennachweis im Nervengewebe. Die Ausprägung eines Endotheltropismus bedingte nicht einen beschleunigten Krankheitsverlauf.
2.Die vergleichende Untersuchung HPAIV-infizierter Stock-, Peking- und Moschusenten zeigte, dass die Letalität innerhalb einer Spezies vom verwendeten Virusisolat („clade 1“ und „clade 2.2“) und innerhalb eines verwendeten Virusisolates von der infizierten Spezies abhängt. Bei Mäusen zeigten drei HPAIV-Isolate des „clade 2.2“ trotz naher Verwandtschaft Virulenzunterschiede, wobei nur die Wildvogelisolate zu einer hohen Letalität führten.
3.Bei Hühnern konnte HPAIV-Antigen 12 h p. i. im Respirationstrakt, in mono-nukleären Zellen und in Endothelzellen nachgewiesen werden. Bereits nach 24 h lag ein disseminierter Endotheltropismus von HPAIV H5N1 vor.
4.Für den letalen Krankheitsverlauf bei Hühnern dürfte die frühzeitige Infektion des Herzmuskels von Bedeutung sein. Die Infektion, Degeneration und Nekrose von Hepatozyten und Endothelzellen wurde als Ursache der hämorrhagischen Diathese diskutiert.
5.Lymphozytendepletion in und ausgeprägte Nekrosen von lymphatischen Organen sowie geringgradige Entzündungsreaktionen in den Geweben waren Anzeichen einer Immunsuppression nach HPAIV-Infektion von Hühnern.
6.Nach Infektion von DF-1-Zellen kam es zur Inhibition verschiedenartiger biologischer Prozesse.
7.Die verminderte Expression der SOCS wurde als ein Hinweis auf die fehlende Induktion einer Zytokinantwort nach der Infektion mit HPAIV interpretiert.
8.Bereits 4 h nach der Infektion war eine Herunterregulation des TLR-Signalweges festzustellen. Die verminderte Expression betraf: TIRAP, MyD88, IKK-beta, NF-kappa B, JUN, TLR1 Typ 2 (chTLR1/2), PIK3CB, TRIF, TRAF 6, IKK-alpha, TRAF 3, TAB 2, MAP2K4, CASP8, MAPK1 und TOLLIP. Dies führte dazu, dass keine Zytokininduktion und keine antivirale IFN-Antwort erfolgten. Innerhalb des TLR-Signalweges fanden sich drei Gene, die gesteigert exprimiert wurden: P38, TAK1 sowie TLR5. Offensichtlich spielten die hemmenden Anteile im Signalweg die dominierende Rolle.
9.Die stets erhöhte TL1a-mRNA-Expression war vermutlich für die ausgedehnten Lymphozytennekrosen in den lymphatischen Organen verantwortlich.
10.Nach der HPAIV Infektion von DF-1-Zellen wurden zahlreiche für Endothelzellen charakteristische Gene reguliert. Die verminderte Expression der Gene für Thrombomodulin, Thromboplastininhibitor und die verstärkte Expression von Annexin 2 sowie TL1a spielten vermutlich eine wesentliche Rolle bei der Alteration der Blutgerinnung im Huhn.
11.Mittels real-time RT-PCR wurden die Ergebnisse der Microarray-Studien bestätigt.
Kurzfassung auf Englisch: 1.Main pathogenetic factor of the infection with HPAIV R65/06 (H5N1) was the viral neurotropism. The fatal outcome after experimental infection of mice, passerine birds, swans, and three duck species correlated with antigen detection in neuronal tissues. Endotheliotropism did not cause an accelerated course of the disease.
2.A comparative investigation of HPAIV-infected mallards, pekin and muscovy ducks clarified, that mortality regarding each duck species depended on the virus isolate used (clade 1 and clade 2.2). With regard to a particular virus isolate, the mortality depended on the duck species infected. After HPAIV-infection of mice, three virus isolates exhibited considerable differences in virulence despite beeing genetically closely related. A high mortality was restricted to the virus isolated from wild birds.
3.In HPAIV-infected chicken, antigen detection was possible in the respiratory tract, mononocular inflammatory cells and in endothelial cells 12 h p. i. A disseminated endotheliotropism was already found 24 h p. i.
4.Early myocardial infection was relevant for the fatal course of disease in chicken. HPAIV-infection, degeneration and necrosis of hepatocytes and endothelial cells was discussed as cause of coagulopathy.
5.Lymphocyte depletion in and marked necrosis of lymphoid tissues as well as marginal inflammatory reactions were detected in chicken after HPAIV-infection indicating an underlying immunosuppression.
6.After HPAIV-infection of DF-1-cells the inhibition of various biological processes was detected.
7.A decreased expression of SOCS was explained as evidence for the lack of cytokine induction after HPAIV-infection of DF-1-cells.
8.A down-regulation of TLR-signaling was found 4 h p. i.. The decreased expression affected: TIRAP, MyD88, IKK-beta, NF-kappaB, JUN, TLR1 Typ 2 (chTLR1/2), PIK3CB, TRIF, TRAF 6, IKK-alpha, TRAF 3, TAB 2, MAP2K4, CASP8, MAPK1 and TOLLIP. Subsequently, the induction of cytokines and antiviral IFN-response failed. Regarding TLR-signaling, three genes were found up-regulated: P38, TAK1, and TLR5. Apparently, repressive factors play a major role in TLR-signaling.
9.The constant up-regulation of TL1a was potentially responsible for the widespread lymphocyte necrosis in lymphoid tissues.
10.After HPAIV-infection of DF-1-cells a range of endothelial cell markers were differentially regulated. A down-regulation of thrombomodulin, thromboplastin inhibitor and up-regulation of annexin 2 and TL1a was discussed as essential for the alteration of blood coagulation in chicken.
11.Real-time RT-PCR confirmed the results of the microarray studies.
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