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Die Protektion gegen den myokardialen Reperfusionsschaden durch Hemmung der Glykogen-Synthase-Kinase-3beta

Iraqi, Wisam


Originalveröffentlichung: (2011) Giessen : VVB Laufersweiler
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Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-80839
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Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Physiologisches Institut
Fachgebiet: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
Zeitschrift, Serie: Edition scientifique
ISBN / ISSN: 978-3-8359-5738-1
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 11.03.2011
Erstellungsjahr: 2011
Publikationsdatum: 14.04.2011
Kurzfassung auf Deutsch: Die Reperfusion gilt heute als die Therapie der Wahl beim Herzinfarkt, der nach wie vor die Haupttodesursache in den Industrienationen darstellt. Allerdings führt die Reperfusion im infarzierten Herzareal zu einem „Reperfusionsschaden“, der sich in Form von Hyperkontraktur und Nekrose manifestiert. Aus mehreren Studien ist bekannt, dass der Reperfusionsschaden durch Interventionen am Anfang der Reperfusion reduziert werden kann. In den letzten Jahren wurde die Hemmung der Glykogen-Synthase-Kinase-3beta (GSK-3beta) als ein Ansatz für die Protektion gegen kardiale Komplikationen wie Myokardhypertrophie und Reperfusionsschaden
diskutiert.
Die Hauptaufgabe der vorliegenden Arbeit war es zu untersuchen, 1. ob die GSK-3beta-Hemmung während der Reperfusion den akuten myokardialen
Reperfusionsschaden an isolierten Kardiomyozyten reduzieren kann und 2. welche zellulären Mechanismen dieser Protektion gegen den
Reperfusionsschaden zu Grunde liegen.
Die Ergebnisse unserer Arbeit zeigen:
1. Die Hemmung der GSK-3beta während der Reperfusion schützt die Kardiomyozyten vor der Reperfusion-induzierten Entwicklung von
Hyperkontraktur und Nekrose.
2. Dieser protektive Effekt ist auf eine Reduktion der zytosolischen Ca2+- Oszillationen und eine verminderte Öffnung von mitochondrialen
Permeabilität-Transition-Poren (MPTP) während der Reperfusion durch die GSK-3beta;-Inhibition zurückzuführen.
3. Ursache für die Reduktion der zytosolischen Ca2+-Oszillationen und die verminderte MPTP-Öffnung ist die Beibehaltung der Ischämie-bedingten
Azidose durch verzögerte pH-Erholung der Kardiomyozyten in den ersten Minuten der Repefusion.
4. Dieser Verzögerung der pH-Erholung der Kardiomyozyten in der Frühphase der Reperfusion liegt eine Hemmung des Na+/H+-Austauschers durch die
GSK-3beta-Inhibition zu Grunde.
Kurzfassung auf Englisch: Reperfusion is the therapy of choice for myocardial infarction, which is the main cause of death in industrialized countries. However, reperfusion leads to “reperfusion injury” in the infracted area, which is manifested by myocardial hypercontracture and necrosis. Several studies have reported that reperfusion injury can be reduced by interventions at the onset of reperfusion. During the last few years, the inhibition of glycogen synthase kinase-3β (GSK-3beta), as a target for protection against cardiac complications like myocardial hypertrophy and reperfusion injury, has been discussed.
The aim of the present study was to investigate, 1. whether inhibition of GSK-3beta during reperfusion can reduce the acute myocardial reperfusion injury in isolated cardiomyocytes, and 2. by which cellular mechanisms is this protection against the reperfusion injury.
The results of our study show:
1. Inhibition of GSK-3beta during reperfusion protects cardiomyocytes against the reperfusion-induced development of hypercontracture and necrosis.
2. This protective effect is due to a reduction in the cytosolic Ca2+-oscillations and an inhibition of the opening of mitochondrial permeability transition pores (MPTP) during reperfusion via inhibition of GSK-3beta.
3. The reduction in cytosolic Ca2+-oscillations and MPTP-opening is due to sustained ischemia-induced acidosis via delayed pH-recovery of cardiomyocytes during the early period of reperfusion.
4. This delayed pH-recovery of cardiomyocytes during the early phase of reperfusion is due to an inhibition of the Na+/H+-exchanger via inhibition of
GSK-3beta.