Giessener Elektronische Bibliothek

GEB - Giessener Elektronische Bibliothek

Untersuchungen zur zonalen Verteilung der Transporter für Gallensalze und organische Anionen bei experimenteller Cholestase in der Rattenleber

Schumacher, Stephanie


Originalveröffentlichung: (2011) Giessen : VVB Laufersweiler
Zum Volltext im pdf-Format: Dokument 1.pdf (3.359 KB)


Hinweis zum Urheberrecht

Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-80701
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2011/8070/

Bookmark bei Connotea Bookmark bei del.icio.us


Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Fachgebiet: Veterinärmedizin
DDC-Sachgruppe: Landwirtschaft
Dokumentart: Dissertation
Zeitschrift, Serie: Edition scientifique
ISBN / ISSN: 978-3-8359-5727-5
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 12.01.2011
Erstellungsjahr: 2011
Publikationsdatum: 04.04.2011
Kurzfassung auf Deutsch: Die inverse Regulation des Multidrug Resistance Protein 2 (Mrp2) und 3 (Mrp3)
stellt einen wichtigen Mechanismus zur Reduktion des cholestatischen
Leberschadens dar. In der vorliegenden Arbeit wurde die zonale Expression der
Gallensalztransportpumpe (Bsep), des "Natrium-Taurocholat-Cotransporting-
Polypeptid" (Ntcp) und 3 Isoformen der Familie organischer Anionentransporter
(Oatp1a1, Oatp1a4 und Oatp1b2) bei obstruktiver Cholestase und nach LPSGabe
in der Rattenleber untersucht. In der normalen Rattenleber waren Bsep,
Ntcp und Oatp1a1 zonal homogen verteilt. Die Expression von Oatp1a4 und
Oatp1b2 waren in Hepatozyten der Zone 3 stark exprimiert. Die Expression
nahm zur Zone 1 hin kontinuierlich ab. Glutaminsynthetase-positive
Hepatozyten wiesen eine deutlich geringere Expression von Oatp1a4 auf als
die umliegenden Hepatozyten der Zone 3. Bei obstruktiver Cholestase kam es
zu einer signifikanten Herabregulation von Bsep und Ntcp in periportalen
Hepatozyten, während die Expression in perivenösen Hepatozyten unverändert
blieb. Periportale Hepatozyten zeigten zunehmend Bsep- und Ntcp-positive
intrazelluläre Vesikel. Oatp1a4 wurde in Glutaminsynthetase-positiven
perizentralen und in periportalen Hepatozyten induziert. Oatp1b2 wurde
ebenfalls in periportalen Hepatozyten induziert. Nach Hemmung von TNF-α und
IL-1ß war die periportale Herabregulation von Bsep reversibel. Die Rekrutierung
von neutrophilen Granulozyten und Expression von IL-1ß war periportal deutlich
stärker ausgeprägt als perizentral. Die übrigen untersuchten Transporter
wurden in ihrer Expression und Zonierung nach Hemmung von TNF-α und IL-
1ß nicht beeinflusst. Nach Gabe von LPS trat keine signifikante Zonierung der
untersuchten Transporter auf. Die zonale Herabregulation von Bsep bei
obstruktiver Cholestase wird somit durch eine portale Entzündung ausgelöst
und durch TNF-α und IL-1ß vermittelt. Die periportale Induktion von Oatp1a4
und Oatp1b2, sowie die periportale Herabregulation von Ntcp könnten eine
Rolle bei dem vermehrten basolateralen Export und der verminderten
Aufnahme von cholephilen Substanzen in Hepatozyten mit deutlicher
Herabregulation von Bsep und Mrp2 spielen.
Kurzfassung auf Englisch: Inverse acinar regulation of multidrug resistance protein 2 (Mrp2) and 3 (Mrp3)
represents an important adaptive response to reduce hepatocellular cholestatic
injury. This study investigated zonal expression of bile salt export pump (Bsep),
natrium cotransporting polypeptid (Ntcp), organic anion transporting polypeptid
1a1 (Oatp1a1), organic anion transporting polypeptid 1a4 (oatp1a4) and organic
anion transporting polypeptid 1b2 (Oatp1b2) in rat liver following bile duct
ligation (BDL) and LPS treatment.
In normal rat liver Bsep, Ntcp, Oatp1a1 were homogeneously zonated, whereas
Oatp1a4 and Oatp1b2 expression gradually decreased from zone 3 to 1.
Glutamine synthetase-positive pericentral hepatocytes had a marker lower
Oatp1a4 peak immunofluorescence than the remaining zone 3 hepatocytes. In
cholestatic rat liver Bsep and Ntcp peak immunofluorescence in periportal
hepatocytes significantly decreased, whereas peak immunofluorescence in
pericentral hepatocytes was not significantly altered. Periportal hepatocytes
further showed a fuzzy Bsep and Ntcp membrane staining and increasing Bsepand
Ntcp-positive vesicles. Oatp1a4 was induced in periportal hepatocytes and
in glutamine synthetase-positive pericentral hepatocytes. Likewise Oatp1b2 was
induced in periportal hepatocytes. Inactivation of IL-1ß and TNF-α largely
inhibited periportal down-regulation of Bsep. Recruiting of neutrophile
granulocytes and expression of IL-1ß were more pronounced in periportal
hepatocytes regulation and zonation. The other investigated transporters were
not influenced by inactivation of TNF-α or IL-1ß. No significant transporter
zonation was seen following LPS treatment. Zonal down-regulation of Bsep in
obstructive cholestasis thus is triggered by portal inflammation and mediated by
TNF-α and IL-1ß.
Induction of periportal Oatp1a4 and Oatp1b2 as well as periportal downregulation
of Ntcp may play a role in compensatory basolateral export and
decreased uptake of cholephilic substances in hepatocytes with profound downregulation
of Bsep and Mrp2. The mechanism described could contribute to
reduce liver injury in obstructive cholestasis.