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URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2011/8059/


Einfluss von Progenitorzellen auf die vaskuläre Regeneration im Mausmodell

Hafner, Ramona


Originalveröffentlichung: (2011) Giessen : VVB Laufersweiler
pdf-Format: Dokument 1.pdf (3.347 KB)

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Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Klinik für Kleintiere, Innere Medizin; Medizinische Klinik, Abt. III, Eberhard-Karls-Universität Tübingen
Fachgebiet: Veterinärmedizin
DDC-Sachgruppe: Landwirtschaft
Dokumentart: Dissertation
Zeitschrift, Serie: Edition scientifique
ISBN / ISSN: 978-3-8359-5724-4
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 14.02.2011
Erstellungsjahr: 2011
Publikationsdatum: 28.03.2011
Kurzfassung auf Deutsch: Die Atherosklerose stellt in der westlichen Welt eine häufig diagnostizierte Gefäßerkrankung dar. Sie führt nicht selten zu schwerwiegenden Verschlusskrankheiten wie dem akuten Myokardinfarkt oder dem Schlaganfall. Die atherosklerotischen Veränderungen selbst, aber auch die therapeutisch angewandten Verfahren, wie z.B. die Ballonangioplastie und die Stentimplantation, führen zu einer Endothelschädigung, in deren Folge es zur Freilegung der extrazellulären Matrix kommt. Dieser Prozess stellt ein Schlüsselereignis in der Aktivierung der Gerinnungskaskade mit anschließender Thrombusformation dar. Da dieser thrombogene Zustand erst nach vollständiger Wiederherstellung der Endothelzellschicht wiederaufgehoben wird, wird in der derzeitigen wissenschaftlichen Forschung intensiv nach Möglichkeiten gesucht diese Reendothelialisierung zu beschleunigen. Im Rahmen der Regenerationsprozesse kommt es zu einer starken Neointimabildung, welche hauptsächlich durch eine Proliferation der glatten Muskelzellen hervorgerufen wird. Diese führt nicht selten zu einer Restenose des betroffenen Gefäßes, so dass vielfach versucht wird, diese Neointimaformation weitestgehend durch Zelltherapie zurückzudrängen.

In der vorliegenden Arbeit wurde anhand zweier Verletzungsmodelle an der A. carotis
eine Endothelschädigung herbeigeführt und anschließend eine Injektion von humanen CD34+ Progenitorzellen durchgeführt. Die CD34+ Zellen wurden zuvor entweder mit dem Adhäsionsmolekül GPVI-Fc-CD133 oder den jeweiligen Einzelkomponenten, welche als Kontrolle dienen, vorinkubiert. Das GPVI-Fc-CD133- Molekül stellt dabei ein Fusionsprotein aus dem humanen GPVI-Fc und einem Antikörper dar, der gegen den auf Progenitorzellen befindlichen Oberflächenrezeptor CD133 gerichtet ist. Es führt zu einer verbesserten Anreicherung der Stammzellen an der jeweiligen Gefäßverletzung.
Die Beurteilung der Regenerationsfähigkeit des geschädigten Gefäßendothels infolge der Stammzelltherapie wurde anhand histomorphometrischer Daten vorgenommen. Dabei wurden unterschiedliche Tötungszeitpunkte berücksichtigt. Zusätzlich erfolgte am Tag der Tötung eine Doppler-Sonographie.

Als einen weiteren Einsatzbereich der kombinierten Stammzelltherapie ist die Behandlung des akuten Myokardinfarkts zu nennen. In der vorliegenden Arbeit werden erste Ergebnisse im Rahmen der Untersuchungen am Myokardinfarktmodell an der Maus angeführt.
In den jeweiligen Versuchen zur Gefäßverletzung konnte gezeigt werden, dass durch die kombinierte Gabe von CD34+ Progenitorzellen und dem Adhäsionsmolekül GPVI-Fc-CD133 tendenziell eine verbesserte Regenerationsfähigkeit des geschädigten Gewebes herbeigeführt werden kann.
Im Myokardinfarkt-Modell führt die Applikation von EPCs und dem Fusionsmolekül GPVI-Fc-CD133 zu einer deutlichen Verringerung der Infarktgröße. Zukünftige Studien müssen allerdings zeigen, ob diese Infarktgrößenreduktion ebenso zu einer verbesserten Funktionalität des Herzmuskelgewebes nach akutem Myokardinfarkt führt.
Somit stellt der Einsatz des Adhäsionsmoleküls GPVI-Fc-CD133 eine neue Strategie in der Stammzelltherapie dar, da durch die Gabe des Fusionsproteins auch eine verbesserte Anreicherung körpereigener zirkulierender Progenitorzellen denkbar ist und daher möglicherweise auf eine Stammzellinjektion verzichtet werden könnte.
Kurzfassung auf Englisch: Atherosclerosis is one of the most frequently diagnosed vascular diseases in the western civilization. It often results in severe arterial occlusive diseases, such as infarction of the myocardium or stroke.
Atherosclerotic lesions, and therapeutic intervention (e.g. balloon dilatation and stent implantation) induce a vascular injury, which uncovers extracellular matrix. This process plays a key role in the activation of coagulation and thrombus formation. Until the endothelial monolayer has been repaired, the thrombogenetic state will remain. For this reason scientists are searching for new ways to expedite the reendothelialisation. The regeneration proceedings lead to a neointima formation, which is mainly caused by proliferation of smooth muscle cells. In many cases the consequence is restenosis of the injured vessel. Therefore, it is often tried to repress this neointima formation by cell therapy.

In this study two different mouse models of vascular injury were used to induce a endothelial damage, afterwards human CD34+ progenitor cells were injected. The CD34+ cells were either incubated with the adhesion molecule GPVI-Fc-CD133 or its single components which were used as controls. GPVI-Fc-CD133 is a fusion protein. It is designed by the human soluble GPVI-Fc and an antibody against CD133 which is an important surface marker of endothelial progenitor cells. This adhesion molecule leads to an improved homing of stem cells at the endothelial lesion.
The evaluation of the regeneration process of the injured vessel is based on histomorphometric data. Therefore, different time points were considered. Furthermore, a doppler ultrasound was carried out before sacrification.
A further application of the combined cell therapy could be the myocardium infarction. In this study, first results of the experiments on this mouse model are published.
In the different injury models in mice it could be shown that by combined administration of CD34+ progenitor cells and the adhesion molecule GPVI-Fc-CD133 the regeneration of the injured vessel wall can be advanced.
In the model of infarcted myocardium the application of EPCs within the fusion protein GPVI-Fc-CD133 leads to a clear reduction of the infarct area. Future studies will have to show if this reduction can also lead to improved functionality of the cardiac muscle after an acute myocardium infarction.
The application of the adhesion molecule GPVI-Fc-CD133 could be a new strategy in stem cell therapy. Its administration could possibly increase the number of circulating progenitors and improve their enhancement without heterologous stem cell injection.