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URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2011/8004/


Die Entwicklung eines neuen Tiermodells der pulmonalen Hypertonie und therapeutischer Interventionen

Helmus, Katja


Originalveröffentlichung: (2010) Giessen : VVB Laufersweiler
pdf-Format: Dokument 1.pdf (3.635 KB)

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Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Institut für Biochemie und Endokrinologie
Fachgebiet: Veterinärmedizin
DDC-Sachgruppe: Landwirtschaft
Dokumentart: Dissertation
Zeitschrift, Serie: Edition scientifique
ISBN / ISSN: 978-3-8359-5704-6
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 07.12.2010
Erstellungsjahr: 2010
Publikationsdatum: 10.02.2011
Kurzfassung auf Deutsch: Die pulmonalarterielle Hypertonie des Menschen ist eine schwierig zu
therapierende Erkrankung, die unbehandelt zum Tode führen kann. Die PAH ist
gekennzeichnet durch eine deutlich anhaltende Erhöhung des pulmonalarteriellen
Druckes, charakteristische Umbauprozesse in den Pulmonalarterien
(Remodeling) und die Ausbildung eines Cor pulmonale.
In den gängigen Tiermodellen ist es bis heute nicht gelungen alle
pathognomischen Symptome der pulmonalen Hypertonie des Menschen
nachzuahmen. In dem hier angewendeten Modell der Hypoxie-induzierten
pulmonalen Hypertonie in Kombination mit dem VEGFR-2 Inibitor SU5416
standen hochgradige Gefäßveränderungen mit Bildung einer Neointima im
Vordergrund. Die Neointima konnte zweifelsfrei als Marker der Hypertrophie und
Endothelzellproliferation interpretiert werden. Somit stellt das vorliegende
Tiermodell einen wichtigen Beitrag zur weiteren Erforschung des vaskulären
Remodelings in Bezug auf Entstehung und Therapiestrategien der Erkrankung
dar.
Die Kombination von Hypoxie und dem VEGFR-2 Inibitor SU5416 verstärkte die
Symptome einer schwerwiegenden pulmonalen Hypertonie deutlicher, als
alleinige Hypoxie. Dies zeigte sich in der Zunahme des rechtventrikulären
Druckes, der Herzratio, des Muskulariesierungsgrades, der Wandstärke, der
Gefäßokklusion, der Neointimabidung und von PCNA-positiven Zellen.
Die zweiwöchige Therapie der Ratten mit dem PDE-5 Hemmstoff Sildenafil und
dem Tyrosinkinase-Hemmstoff Imatinib begann am 21.Tag unter Hypoxie mit oder
ohne Injektion des VEGFR-2 Inhibitor SU5416 und nach Ausbildung einer
pulmonalen Hypertonie.
Sildenafil und Imatinib konnten ihre antiproliferative Eigenschaften sowohl im
Modell der Hypoxie-induzierten pulmonalen Hypertonie in Kombination mit dem
VEGFR-2 Inhibitor als auch bei alleiniger Hypoxie zeigen. Beide Substanzen
stellen eine erfolgsversprechende Therapiemöglichkeit bei Vorliegen einer
pulmonalen Hypertonie des Menschen da.
Kurzfassung auf Englisch: Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a severe, life-threatening disease
characterized by a sustained elevation in pulmonary arterial pressure, remodeling
of the pulmonary arteries and development of cor pulmonale. Establishment and
investigation of an animal model that mimics the pathologies of human disease is
useful in order to understand the pathomechanism and to develop new
therapeutics of the disease.
In the present study, an experimental model of pulmonary hypertension (PH)
induced by chronic hypoxic exposure in combination with the vascular endothelial
growth factor receptor (VEGFR)-2 inhibitor SU5416 in rats was investigated.
Moreover, therapeutic efficacy of the phosphodiesterase type 5 inhibitor sildenafil
or the PDGF inhibitor imatinib was assessed.
Chronic hypoxia in combination with VEGFR-2 inhibition caused more severe PH
in rats than chronic hypoxic exposure alone as evident from an increase in right
ventricular pressure, right ventricular hypertrophy (RVH), degree of
muscularization, medial wall thickness, vascular occlusion and proliferating cell
nuclear antigen (PCNA) positive cells. Notably, severely remodeled pulmonary
vessels were characterized by presence of neointimal lesions and vascular
occlusions. Sildenafil or imatinib treatment from day 21 (when PH was established
and progressing) to day 35 showed improvement of PH, RVH and pulmonary
vascular remodeling in rats of both hypoxia alone or hypoxia plus SU5416 groups;
and the therapeutic benefit was associated with antiproliferative effects in the
vascular wall.
Severe PH and pulmonary vascular lesions in chronically hypoxic rats with
VEGFR-2 inhibition by SU5416 suggest that this is a useful animal model. The
therapeutic efficacy of sildenafil and imatinib in PH as previously demonstrated in
other models has been confirmed in this model of severe PH. It is desirable that
future preclinical studies employ this animal model while investigating novel
targets and therapeutic strategies.