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Functional characterization of the protease ClpQ in transgenic Plasmodium berghei in immunologically different murine hosts

Funktionale Analyse der Protease ClpQ transgener Plasmodium berghei in immunologisch unterschiedlichen Wirtsorganismen

Paquet-Durand, Tanja


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Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-79752
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2011/7975/

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Freie Schlagwörter (Deutsch): Plasmodium , Malaria , berghei , hslV , ClpQ
Freie Schlagwörter (Englisch): plasmodium , malaria , berghei , hslV , ClpQ
Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Institut für Parasitologie; Universität Tübingen, Institut für Tropenmedizin
Fachgebiet: Veterinärmedizin
DDC-Sachgruppe: Landwirtschaft
Dokumentart: Dissertation
Sprache: Englisch
Tag der mündlichen Prüfung: 21.12.2010
Erstellungsjahr: 2010
Publikationsdatum: 05.05.2011
Kurzfassung auf Englisch: The protease ClpQ, encoded by the plasmodial gene hslV (PB000649.02.0), is a threonine peptidase, expressed by plasmodia during the late blood stages. Due to its highly conserved sequence among Plasmodium spp., hslV appears to play a fundamental role in plasmodial cell metabolism. This thesis investigates its function by generation and phenotypic characterization of transgenic, hslV-deficient Plasmodium berghei parasites. hslV-deficient parasites showed a substantial growth retardation of the blood stages, which was partially reversed when MyD88-deficient mice were used as a host organism.
An explanation for this phenomenon could be a linkage of hslV-mediated signaling of the parasite and Toll-like receptor signaling of the murine host, which leads to improved growth conditions for the invading parasite. These beneficial environment is probably not provided in hslV-deficient parasites or in a MyD88-deficient-host explaining the lower parasite growth rates under those conditions. How these host-parasite-interactions are mediated, is subject of further investigations.
In summary, the obtained results suggest that the protease ClpQ may be involved in the modulation of the host’s innate immune response during an infection with Plasmodium berghei, which suggests that ClpQ is a candidate for a plasmodial virulence factor. Its absence in the mammalian host makes ClpQ an attractive target for future interventional approaches. Further research to characterize related molecular pathways is needed to clarify its role during the innate immune response especially in view of future vaccine development strategies.
Kurzfassung auf Deutsch: Die Protease ClpQ, die durch das plasmodiale Gen hslV (PB000649.02.0) kodiert wird, ist eine Threoninpeptidase, die von späten Blutstadien der Plasmodien exprimiert wird. Aufgrund seiner in Plasmodium spp. hochkonservierten Sequenz, scheint hslV für den Zellstoffwechsel der Parasiten von grundlegender Bedeutung zu sein. In dieser Arbeit wurde die Funktion von ClpQ anhand eines hslV-Knockouts in Plasmodium berghei und nachfolgender Phänotypisierung der Knockout-Parasiten untersucht. hslV-defiziente Parasiten zeigten erheblich reduzierte Vermehrungsraten der Blutstadien. Dieser Phänotyp war bei der Infektion von MyD88-Knockout-Mäusen mit WT- und hslV-KO-Parasiten nicht signifikant nachweisbar.
Das Phänomen ließe sich durch eine Interaktion von plasmodialem hslV mit Toll-like Rezeptoren des Wirtsorganismus, die zu verbesserten Wachstumsbedingungen für den Parasiten führt, erklären. Diese verbesserten Wachstumsbedingungen fehlen in hslV-defizienten Parasiten oder einem MyD88-defizienten Wirtsorganismus, was die reduzierten Vermehrungsraten unter diesen Bedingungen erklären würde. Welche Signalübertragungswege eine solche Parasit-Wirt-Interaktion vermitteln könnten, ist Gegenstand nachfolgender Studien.
Zusammengenommen weisen die Ergebnisse dieser Arbeit darauf hin, dass ClpQ an der Interaktion des Malariaparasiten mit dem angeborenen Immunsystem des Wirtsorganismus beteiligt ist und dass es sich somit bei hslV um einen möglichen plasmodialen Virulenzfaktor handelt.
Die Tatsache, dass ClpQ im Wirtsorganismus nicht vorkommt, macht die Protease zu einem vielversprechenden Zielmolekül für zukünftige Malariatherapeutika bzw. zu einem Impfantigenkandidaten. Im Hinblick auf zukünftige Ansätze zur Malariabehandlung oder –prophylaxe, sollte durch weitere Experimente geklärt werden, welche Signaltransduktionswege in diesem Zusammenhang von Bedeutung sind.
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