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Hypoxie-induzierte pulmonale Hypertonie : Reversibilität und therapeutische Effekte durch körperliches Training

Klöpping, Christina


Originalveröffentlichung: (2010) Giessen : VVB Laufersweiler
pdf-Format: Dokument 1.pdf (1.780 KB)

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Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Institut für Veterinärphysiologie
Fachgebiet: Veterinärmedizin
DDC-Sachgruppe: Landwirtschaft
Dokumentart: Dissertation
Zeitschrift, Serie: Edition scientifique
ISBN / ISSN: 978-3-8359-5637-7
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 01.11.2010
Erstellungsjahr: 2010
Publikationsdatum: 30.11.2010
Kurzfassung auf Deutsch: Die pulmonale Hypertonie (PH) ist eine schwere, meist lebensbedrohliche
Erkrankung, die durch einen progressiven pulmonalen Gefäßwiderstand
charakterisiert ist. Unbehandelt führt die Erkrankung zunächst zu fortschreitender
Dyspnoe und eingeschränkter Leistungsfähigkeit und nach wenigen Jahren meist
zum Tode durch Rechtsherzversagen. Verschiedene medikamentöse
Therapieansätze konnten die Prognose dieser Krankheit, gemessen an der
Lebenserwartung und -qualität, signifikant verbessern.
Ziel dieser Arbeit war 1) zu untersuchen, ob eine voll ausgeprägte
Hypoxie-induzierte pulmonale Hypertonie prinzipiell reversibel ist und 2) ob ein
präventives körperliches Training die Ausbildung der Hypoxie-induzierten
pulmonalen Hypertonie positiv beeinflusst. Mögliche Effekte sollten mit einer
etablierten pharmakologischen Therapie verglichen werden.
Im ersten Teil dieser Arbeit wurde die Revertierung struktureller
(Muskularisierungsgrad der kleinen Pulmonalgefäße) und hämodynamischer
Parameter (rechtsventrikulärer-systolischer Druck) sowie der
Rechtsherzhypertrophie im Mausmodell der Hypoxie-induzierten pulmonalen
Hypertonie untersucht. Nach 3-wöchiger Exposition unter Hypoxie (10% O2,
normobar) entwickelten die Tiere eine voll etablierte pulmonale Hypertonie mit den
charakteristischen Umbauprozessen der Pulmonalarterien, anhaltend erhöhten
Drücken und Ausbildung einer Rechtsherzypertrophie. Die Tiere wurden
anschließend unter Normoxie gehalten und zu den Zeitpunkten 7, 14, 21, 28 und
42 Tage nach normoxischer Re-Exposition auf hämodynamische, histologische
und morphologische Parameter hin untersucht. Diese Daten wurden mit einer
normoxisch gehaltenen Kontrollgruppe verglichen.
Die Rückführung der Tiere in die Normoxie konnte die schweren
Gefäßumbauprozesse der kleinen Pulmonalarterien bereits nach 14 Tagen
vollständig rückgängig machen. Die pathologischen Veränderungen des
rechtsventrikulär-systolischen Druckes und die Rechtsherzhypertrophie der
pulmonalhypertensiven Tiere korrelierten dabei zeitlich eng miteinander.
Aufbauend auf der Erkenntnis, dass die Hypoxie-induzierte pulmonale Hypertonie
prinzipiell reversibel und somit grundsätzlich auch verhinderbar sein sollte, wurde
in einem zweiten Teil dieser Arbeit der Einfluss präventiven körperlichen Trainings
auf den Verlauf der Hypoxie-induzierten pulmonalen Hypertonie im Mausmodell
untersucht und dieser im Vergleich zu einer Standardtherapie mit dem
Phosphodiesterase-5-Inhibitoren Sildenafil (Revatio®) beurteilt. Darüber hinaus
wurde die Frage nach synergistischen Effekten medikamentöser Therapie und
körperlichen Trainings beantwortet. Dazu wurde ein tägliches Ausdauertraining
von 60 % der individuell im Belastungstest ermittelten Laufbandgeschwindigkeit
durchgeführt. Dies geschah in einem präventiven Ansatz während einer
3-wöchigen Hypoxieexposition. Abschließend wurden durch eine minimal invasive
Operationsmethode telemetrische Transmitter für die Druckaufzeichnung in den
rechten Ventrikel implantiert.
Durch das tägliche Training konnten die Parameter der
Ausdauerleistungsfähigkeit, insbesondere die maximale Sauerstoffaufnahme,
verbessert werden. Das tägliche körperliche Training konnte den
Hypoxie-induzierten Anstieg des rechtsventrikulär-systolischen Druckes und die
progressive Muskularisierung kleiner Pulmonalarterien teilweise hemmen, ohne
jedoch Einfluss auf die Ausbildung der Rechtsherzhypertrophie zu nehmen.
Training hatte somit nahezu den gleichen aber keinen synergistischen Effekt wie
die Therapie mit Sildenafil.
Bisher lagen keine Daten vor, die den präventiven Nutzen eines kontrolliert
durchgeführten körperlichen Trainings auf die Entstehung der PH, insbesondere
auf den schwerwiegenden Gefäßumbau, untersucht haben.
Die innerhalb dieser Arbeit erlangten Erkenntnisse unterstützen die Annahme,
dass körperliche Aktivität bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie unter stabiler
Therapie sicher sein kann und in Bezug auf einige Parameter den Effekten einer
medikamentösen Therapie gleichkommen kann.
Vor diesem Hintergrund sollten die zugrunde liegenden Mechanismen des
positiven Effekts von körperlichem Training in weiterführenden Untersuchungen
aufgeklärt werden.
Kurzfassung auf Englisch: Pulmonary hypertension (PH) is a severe, life-threatening disease characterized
by a sustained elevation in pulmonary arterial pressure. If untreated, PH results in
progressive dyspnea and limited exercise capacity and finally leads to death due
to right heart failure, normally within only a few years. Recently, new therapeutic
approaches have been developed which can halt the progression but cannot cure
the disease.
Against this background the aim of the present study was 1) to investigate whether
a fully established hypoxia-induced pulmonary hypertension is reversible and 2)
whether physical exercise can prevent the development of hypoxia-induced
pulmonary hypertension and if so, to compare such effects to a pharmacological
therapy with the phosphodiesterase 5 inhibitor sildenafil. The investigations were
performed in a mouse model of pulmonary hypertension.
To address the question whether a fully established PH is reversible, the structural
vascular remodelling (degree of vessel muscularization) and haemodynamic
parameters (right ventricular pressure) as well as right heart hypertrophy were
determined in a mouse model. After exposure to chronic hypoxia (10% O2,
normobaric) for three weeks, pulmonary hypertension was fully established.
Subsequent re-exposure of the animals to normoxia for 7, 14, 21, 28 and 42 days
revealed that a complete reversal of the remodelling of small arteries occurred
already after 14 days with correlating changes in right ventricular systolic pressure
and right heart hypertrophy. From this finding it could be concluded that a
preventive therapeutic approach can be successful for treatment of PH. Thus, the
effects of a preventive physical training on the development of hypoxia-induced
pulmonary hypertension were investigated. Mice were exercised daily at 60% of
their maximal exercise capacity. The daily exercise was performed during a threeweek
exposure of the animals to chronic hypoxia. Right ventricular blood pressure
was determined telemetrically by transmitters.
Daily exercise improved endurance, particularly maximum oxygen consumption.
Moreover, physical exercise could partly prevent the increase in hypoxia-induced
right ventricular pressure and the muscularization of the pulmonary vasculature
but had no positive effect on right heart hypertrophy. A comparison with a
pharmacological therapy by the phosphodiesterase 5 inhibitor sildenafil revealed
that exercise training had nearly similar but no synergistic effect compared to the
pharmacological approach.
In summary the present study is the first to describe a preventive benefit by
controlled physical exercise on the development of pulmonary hypertension,
especially on vascular remodelling in an animal model. If transferable to the
human disease, this finding suggests that physical exercise in patients with
pulmonary hypertension under stable therapy could be safe. Further studies
should decipher in detail the underlying mechanism of the beneficial effect of
exercise on pulmonary hypertension.