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Herstellung und Anwendung von liposomalen Carriersystemen für die inhalative Applikation von Iloprost

Rüsch, Ute


Originalveröffentlichung: (2010) Giessen : VVB Laufersweiler
pdf-Format: Dokument 1.pdf (1.894 KB)

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Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Klinik für Pferde, Innere Medizin; Medizinische Klinik und Poliklinik II
Fachgebiet: Veterinärmedizin
DDC-Sachgruppe: Landwirtschaft
Dokumentart: Dissertation
Zeitschrift, Serie: Edition scientifique
ISBN / ISSN: 978-3-8359-5630-8
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 19.10.2010
Erstellungsjahr: 2010
Publikationsdatum: 29.11.2010
Kurzfassung auf Deutsch: Ziel der vorliegenden Arbeit war es, ein liposomales Carriersystem für die
inhalative Applikation von Iloprost herzustellen und daraufhin zu prüfen, ob es
den Wirkstoff verzögert freigibt. Für Patienten, die an pulmonaler Hypertonie
erkrankt sind und die das Medikament bislang 6 bis 12 Mal täglich inhalieren
müssen, wäre ein Gewinn an Lebensqualität zu erzielen, wenn sich eine
Depotwirkung mit der Einkapselung in Liposomen erzielen ließe. Unverkapseltes
Iloprost führt zu einer relativ kurz andauernden selektiven pulmonalen
Vasodilatation von 30 bis 90 Minuten [OLSCHEWSKI et al. 1999; WALMRATH
et al. 1997; OLSCHEWSKI et al. 2000; GALIÈ et al. 2004; HOEPER et al. 2002].
Zunächst wurde erstmalig eine radioaktive Charakterisierung von zwei
Verneblertypen durchgeführt, die ergab, dass der piezoelektrische Vernebler
Aeroneb®Professional gegenüber dem Ultraschallvernebler Optineb® in Bezug
auf Gesamtdeposition in der Lunge, Exhalation und Depositionsfraktion
signifikant besser geeignet war für die weiteren Versuche.
Mit dem Aeroneb®Professional wurde an der isolierten, ventilierten und blutfrei
perfundierten Kaninchenlunge die Übertrittskinetik von freiem, unverkapseltem
Carboxyfluorescein in das Perfusat untersucht und das Konzentrations-Zeit-Profil
erstellt. Der Hauptteil der eigenen Untersuchungen bestand in der Herstellung und
Charakterisierung der liposomalen Carriersysteme für die inhalative Applikation
von Carboxyfluorescein und Iloprost. Die Liposomendispersionen wurden am
Modell der isolierten, ventilierten und blutfrei perfundierten Kaninchenlunge
vernebelt.
In den Versuchen mit CF erwiesen sich die DPPC:CH-Liposomen ohne
Sphingomyelin als geeigneter für die weiteren Versuche mit dem Wirkstoff
Iloprost. Die DPPC:CH:SM-Liposomen unterschieden sich in ihrer
Freisetzungskinetik nicht von den Ergebnissen der Verneblung von freiem CF.
Deshalb sind sie für die weiteren Versuchsreihen nicht eingesetzt worden.
Des weiteren erfolgten Untersuchungen zur Pharmakodynamik nach Verneblung
von freiem Iloprost im Vergleich zu in DPPC:CH-Liposomen verkapseltem
Iloprost am Modell der pulmonal-arteriellen Hypertonie mittels U 46619. Es
wurde deutlich, dass die DPPC:CH-Liposomen als Retardformulierung für
Iloprost nicht geeignet sind, da sich kein signifikanter Unterschied zu den
pharmakodynamischen Daten der Verneblung von freiem Iloprost feststellen ließ.
Durch Einsatz von Liposomendispersionen anderer Zusammensetzungen sollte
künftig weiter erprobt werden, ob die erforderliche Depot-Wirkung nicht doch
durch Verkapselung zu erzielen ist.
Kurzfassung auf Englisch: The aim of this work was to produce a liposomal carrier system for the inhalative
application of iloprost and then to examine if the active ingredient had a delayed
release. For patients suffering from pulmonary arterial hypertension and that
inhalation 6 – 12 times per day need, it would lead to an improvement in quality
of life if the encapsulation in liposomes could produce a residual effect. Non
encapsulated iloprost has a relatively short-lived effect of selective pulmonary
vasodilatation lasting 30 to 90 minutes [OLSCHEWSKI et al. 1999;
WALMRATH et al. 1997; OLSCHEWSKI et al. 2000; GALIÈ et al. 20040;
HOEPER et al. 2002].
At first a radioactive characterization of two types of nebulizers was performed,
which showed that the piezoelectric nebulizer Aeroneb®Professional compared to
the ultrasonic nebulizer Optineb® in relation to the total deposition in the lung,
exhalation and deposition fraction was significantly better suited for the further
experiments.
Using the Aeroneb®Professional on the isolated, ventilated and perfused rabbit
lung, the transfer kinetic of non-encapsulated carboxyfluorescein in the perfusate
was measured and the concentration-time-profile was created.
The main component of the investigations consisted of the production and
characterization of the liposomal carrier systems for the inhalative application of
carboxyfluorescein and iloprost. The liposomes dispersions were nebulized on the
model of the isolated, ventilated and perfused rabbit lung
The tests with carboxyfluorescein proved that the DPPC:CH-liposomes without
sphingomyelin were more suitable for the further experiments with the active
ingredient iloprost. The DPPC:CH:SM-liposomes did not differ in their release
kinetics from the results of the nebulization of non-encapsulated
carboxyfluorescein. Therefore, they were not used in the further trials.
Further examination of the pharmacodynamics after nebulization of nonencapsulated
iloprost compared to the iloprost loaded DPPC:CH-liposome was
performed on a model with pulmonary arterial hypertension using U 46619. It
became clear that the DPPC:CH-liposomes were not suitable as retarded
formulation for iloprost, as no significant difference in the pharmacodynamic data
of the nebulization of non-encapsulated iloprost could be established.
The use of other compositions of liposomes dispersions should be tested to see if a
residual effect through encapsulation still possible is.