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Zusammenhang von Struktur und Funktion im Myokard bei Patienten mit hochgradiger Aortenstenose und erhaltener systolischer Herzfunktion unter besonderer Berücksichtigung der B-Typ natriuretischen Peptide

Zusammenhang von Struktur und Funktion im Myokard bei Patienten mit hochgradiger Aortenstenose und erhaltener systolischer Herzfunktion unter besonderer Berücksichtigung der B-Typ natriuretischen Peptide

Schmack, Bastian


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Freie Schlagwörter (Deutsch): Herz , Aortenstenose , natriuretische Peptidhormone , Remodeling
Freie Schlagwörter (Englisch): aortic stenosis , avr , natriuretic peptides
Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung, Abt. für Experimentelle Kardiologie, Bad Nauheim
Fachgebiet: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 26.10.2010
Erstellungsjahr: 2010
Publikationsdatum: 18.11.2010
Kurzfassung auf Deutsch: Die valvuläre Aortenstenose ist die häufigste erworbene Klappenerkrankung in der westlichen Welt. Als Folge der Stenosierung der linksventrikulären Ausflussbahn entwickelt sich durch die chronische Druckbelastung des Herzens eine pathologische kardiale Hypertrophie und eine Herzinsuffizienz. Im Verlauf dieser Entwicklung findet ein kardiales Remodeling mit strukturellen Veränderungen der Herzmuskelzellen und Fibrose statt.

Die Korrektur dieses Herzklappenfehlers erfolgt bei den meisten Patienten mittels eines standardisierten herzchirurgischen Eingriffs. Frühere Arbeiten konnten jedoch zeigen, dass die myokardialen strukturellen Veränderungen auch nach Ersatz der erkrankten Herzklappe nicht vollständig reversibel sind. Allerdings waren Untersuchungen an Patienten mit erhaltener systolischer Herzfunktion bei Aortenstenose in dieser Form noch nicht Gegenstand der Forschung.

Aus diesem Grund war das Ziel der vorliegenden Studie zweigliedrig: Erstens sollten myokardiale Strukturen bei Patienten mit schwergradiger Aortenstenose aber erhaltener Ejektionsfraktion untersucht werden, zweitens sollten diese strukturellen Veränderungen im Gewebe mit Biomarkern der diagnostischen Routine korreliert werden.

Mittels immunhistochemischer Methoden konnte die spezifische Zusammensetzung der myokardialen Extrazellularmatrix quantifiziert werden. Der gefundene Grad der Fibrose des Herzmuskels war signifikant erhöht. Der myokardiale interstitielle Raum im Gewebe der Studiengruppe war signifikant gegenüber der Kontrolle vergrößert (21,9 % versus 12,74 % Kontrolle). Spezifische Messungen ergaben signifikant erhöhte Werte für Kollagen I (8,51 % versus 1,98% Kontrolle), Kollagen III (16,67 % versus 7,62 % Kontrolle) und für Kollagen VI (26,61 % versus 14,6 % Kontrolle). Kollagenstoffwechselprodukte, wie Prokollagen-I- Propeptid (18,71 % versus 8,58 % Kontrolle) und Prokollagen-III-Propeptid (16,1 % versus 9,48 % Kontrolle) waren ebenfalls signifikant verstärkt nachweisbar.
Zur Darstellung von strukturellen Veränderungen der Myozyten wurden mit zwei verschiedenen Alpha-Aktinin-Antikörpern spezifisch angefärbt. Das im glatten Muskel vorkommende ACTN-1 (BM 75.2) wurde in Biopsien von zehn Patienten in Form von klusterartigen Ansammlungen nachgewiesen. Desorganisation der sarkomerischen Struktur der Myozyten anhand des Nachweises von dysmorphem ACTN-2 (EA 53.3) gelang bei 25 Patienten.

Wir konnten präoperativ eine Erhöhung der Serumkonzentration der B-Typ natriuretischen Peptide nachweisen. Immunhistochemisch gelang der Nachweis von BNP bei 16 Patienten, der ventrikuläre ANP-Nachweis in fünf Fällen. Eine signifikante Korrelation konnte zwischen erhöhten NTproBNP Serumwerten und dem Nachweis von ACTN-1, nicht aber für ACTN-2 gezeigt werden. Erhöhte NTproBNP Konzentration korrelierten nicht mit einem positiven zytoplasmatischen BNP-Nachweis im Gewebe. Eine Korrelation zwischen NTproBNP im Serum und der Extrazellularmatrix blieb aus, womöglich begründet durch die geringe Anzahl an Studienpatienten (n=31).

Die Prokollagen-I- und III-Propeptide im Serum waren gegenüber der Referenz nicht erhöht. Eine Korrelation von PIP und PIIIP im Serum mit der Extrazellularmatrix war nicht feststellbar. Es konnte eine signifikante Korrelation zwischen PIIIP und NTproBNP Serumkonzentration gezeigt werden, wohingegen eine Signifikanz für PIP versus NTproBNP im Serum fehlte.
Diese Ergebnissen unterstützen den Einsatz der B-Typ natriuretischen Peptide bei Aortenklappenerkrankungen, wobei weitere Untersuchungen auf diesem Gebiet an einem größeren Patientenkollektiv folgen sollten.

Der operative Aortenklappenersatz ist ein sicheres und gut etabliertes Verfahren zur Behandlung einer valvulären Aortenstenose. Hierbei ist der Zeitpunkt zu Intervention durch Leitlinien der medizinischen Fachgesellschaften weitgehend vorgegeben. Die Daten der vorliegenden Arbeit zeigen jedoch, dass bereits im Zustand der erhaltenen Herzfunktion strukturelle Veränderungen bestehen. Weiterführende und umfangreiche Untersuchungen auf diesem Gebiet sollten folgen.
Kurzfassung auf Englisch: Aortic valve stenosis is the most common acquired valvular heart disease in the Western world. The stenosis causes chronic pressure overload of the left ventricle, which leads to cardiac hypertrophy and heart failure. During the development of pathological cardiac hypertrophy cardiac „remodeling“ occurs including alterations of the extracellular matrix resulting in fibrosis and in structural deterioration of the myocytes.

Correction of the valvular defect by open-heart-surgery is commonly and successfully performed in most patients. However, several studies in patients with with severely reduced function preoperatively have shown that the symptoms of structural impairment of the left ventricle tissue do not completely disappear after valve replacement. Investigations in patients with aortic stenosis and preserved cardiac function have not been carried out yet.

Therefore, the aim of the study was twofold: 1. To study the myocardial structure in patients with severe aortic stenosis and preserved ejection fraction and 2. To orrelate the structural alterations of the interstitium and the myocytes with biomarkers commonly used in clinical diagnostic routine.

Using immunohistochemical procedures we recorded and quantified the specific composition of the myocardial extracellular matrix and found myocardial fibrosis. The interstitial space indicated by fibronectin staining was significantly increased as compared to control (21.9 % vs. 12.74 %). Measurements also showed significantly increased levels of collagen I (8.51 % vs. 1.98 % control), collagen III (16.67 % vs. 7.62 % control) and collagen VI (26.62 % vs. 14.6 % control). Indicators of collagen metabolism such as procollagen-propeptide I (18.71 % vs. 8.58 % control) and procollagen-propeptide III (16.1 % vs. 9.48 % control) were increased as well.

For myocyte deterioration, we used staining with 2 different alpha-actinin antibodies, EA 53.3 for the cardiac specific alpha-actinin 2 (ACTN-2) and BM 75.2 for smooth muscle cell alpha- actinin 1 (ACTN-1). Disorganization of the sarcomeric structure was found in 25 patients. The presence of ACTN-1 in clusters, which normally is absent from ventricular myocytes, was found in 10 patients.
In the present study, a close connection existed between structural impairment observed in cardiomyocytes and the B-type natriuretic peptides, clinically suitable biomarkers for cardiac
disorders. A weak correlation was found between the elevated biomarker NTproBNP and sarcomeric disorganization, whereas the correlation was significant for ACTN-1.
On the one hand, our results support the active use of the biomarkers B-type natriuretic peptides as indicators of myocardial structural degeneration in patients with aortic valve disease. It seems, therefore, worthwhile to carry out further investigations concerning this issue in a larger patient cohort.
On the other hand, a correlation between the procollagen-propeptide serum concentration and the degree of structural deterioration or myocardial fibrosis was absent, probably caused by the small number of patients (n=31) involved in this study.

Aortic valve replacement is a safe and well understood procedure for treating aortic stenosis and the determination of the optimal time point for of the intervention (AVR) follows the topic guidelines for valve disease of the international medical societies.
However, the present data show, that in patients, which still possess a reserved systolic cardiac function, structural alterations are already present and that these might be irreversible. Therefore, studies in a larger patient cohort might be useful to determine the optimal time point for AVR.