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Die Rolle des Fibroblast Growth Factor 7 im makrovaskulären System

Die Rolle des Fibroblast Growth Factor 7 im makrovaskulären System

Khochfar, Zaber


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Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Max-Planck Institut für Herz und Lungenforschung
Fachgebiet: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 08.03.2010
Erstellungsjahr: 2009
Publikationsdatum: 14.10.2010
Kurzfassung auf Deutsch: Das Ziel dieser Dissertation war es, die Bedeutung des Wachstumsfaktors „fibroblast
growth factor 7“ (FGF-7) für das Gefäßsystem im Allgemeinen und insbesondere im
Hinblick auf die Bildung neuer Kollateralen (Arteriogenese) aufzuklären.
FGF-7 und sein Rezeptor stellen im vaskulären System ein kontrovers diskutiertes Feld
dar. Während vaskuläre glatte Muskelzellen (SMC) als FGF-7 Produzenten allgemein
akzeptiert werden, wurde FGF-7 bisweilen in mikrovaskulären jedoch nicht in
makrovaskulären Endothelzellen (EC) nachgewiesen. Desgleichen wird das Vorhandensein
des FGF-7 Rezeptors in vaskulären Zellen überwiegend verneint. Dessen ungeachtet
werden FGF-7 vermittelte Effekte in Form der Neubildung von Kapillaren (Angiogenese)
beobachtet, wohingegen im makrovaskulären System die Rolle des FGF-7 unklar bleibt.
Nichtsdestotrotz lassen „Gene array“ Daten, die eine verstärkte FGF-7 Expression während
des Kollateralwachstums zeigen, eine Beteiligung FGF-7 im Prozess der Arteriogenese
vermuten.
Neben SMC konnten auch makrovaskuläre EC als Quelle FGF-7 identifiziert werden,
wohingegen eine Beeinflussung der Expression mit den Zytokinen Onkostatin M,
Interleukin 1 und 13 nur in SMC gelang. Hierbei kristallisierte sich die MAPK-Interacting-
Kinase 1 und 2 (MNK1/2) als Schlüsselenzym in der FGF-7 Expression heraus. Ferner
konnte erstmals eine deglykosylierungsabhängige Lokalisation FGF-7 mit Hilfe der
Immunofluoreszenz im Zellkern glatter Muskelzellen nachgewiesen werden. In EC konnte
FGF-7 eine vermehrte Sekretion des arteriogenen Faktors FGF-2 induzieren. Zusätzlich
zeigten FGF-7 behandelte Mäuse erhöhte Serumkonzentrationen der beiden angiogenen
wie auch arteriogenen Wachstumsfaktoren „Vascular endothelial growth factor A“ (VEGF
A) und „Platelet derived growth factor BB“ (PDGF BB). Obwohl die in vitro als auch die
in vivo gesammelten Daten einen positiven Zusammenhang von FGF-7 und dem
Wachstum von Kollateralen vermuten ließen, erwies sich FGF-7 im Mäuse-
Hinterlaufmodell als der erste Inhibitor der Arteriogenese aus der Gruppe der
Wachstumsfaktoren. Auf der anderen Seite konnte die schon beschriebene Stimulation der
Angiogenese durch FGF-7 mittels VEGF A Hochregulation untermauert werden und die
Hochregulation von PDGF BB könnte zudem einen weiteren Mechanismus der
Angiogeneseförderung darbieten.
In Anbetracht der vielen möglichen Funktionen FGF-7 im vaskulären System und der
bisher unbekannten Zellkernlokalisation wird klar, dass weitere Studien nötig sind, um die
dargebotene Ambivalenz des Wachstumsfaktors im Prozess der Arteriogenese zu klären.
Besonders bedeutend ist dies im Hinblick auf die in der Klinik durchgeführte FGF-7
Therapie zur Prävention epithelialer Schäden im Gastrointestinaltrakt durch Radiatio und
Chemotherapie. Unter Umständen reduziert die Therapie neben epithelialer Schäden
womöglich auch das Wachstum von Kollateralen und könnte infolgedessen in herzkranken
Patienten eine Verschlechterung der vorbestehenden kardialen Symptomatik verursachen.