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URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-77755
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2010/7775/


Molecular mediators of alveolarization

Wolff, Jens-Christian


Originalveröffentlichung: (2010) Giessen : VVB Laufersweiler
pdf-Format: Dokument 1.pdf (3.032 KB)

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Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Department of Internal Medicine, Medical Clinic II
Fachgebiet: Veterinärmedizin
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
Zeitschrift, Serie: Edition scientifique
ISBN / ISSN: 978-3-8359-5611-7
Sprache: Englisch
Tag der mündlichen Prüfung: 23.07.2010
Erstellungsjahr: 2010
Publikationsdatum: 16.09.2010
Kurzfassung auf Englisch: Egr1 is a growth factor with multiple different interaction partners and numerous effects
covering most of the known cellular processes. Having found a postnatal downregulation
of this anti-proliferative, pro-apoptotic molecule fits the needs of high
division ratios within alveolarization, but may also depict a diminished necessity of
differentiation. Stainings revealed single alveolar septal cells of both models to (over-)
express Egr1, potentially emphasizing a local pro-proliferative influence of the growth
factor within this lung region.
The pneumonectomy model, showing an up-regulation of Egr1, probably involves the
MAPK signalling pathway, as some additional members of this regulatory chain were
found to be overexpressed as well. In consequence, not only Egr1, but also these
candidates should be further studied in order to find targets for potential tissue
regrowth. In a first step, lungs of Egr1-knockout or -overexpressing mice may be
stereologically quantified to curtail the degree of influence the growth factor has on
both models presented here.
Kurzfassung auf Deutsch: Hintergrund und Ziel: Obwohl zunehmend mehr Patienten an chronisch-destruktiven
Lungenerkrankungen leiden, ist die bislang einzige „Heilung“ eine Transplantation.
Falls man am Lungenwachstum beteiligte Gene ausfindig machen und reaktivieren
könnte, wäre es ggf. möglich, eigenes Gewebe nachwachsen zu lassen. In einem ersten
Schritt wurde nun in zwei Maus-Modellen nach solchen Regulatoren gesucht.
Material und Methoden: Mittels Microarry-Screening wurde bei postnatalen und sich
im kompensatorischen Wachstum befindenden Mäuse-Lungen zu jeweils zwei
Zeitpunkten nach differentiell regulierten Genen gesucht. Aus der statistischen Analyse
hervorgehende interessante Kandidaten wurden mittels Real-time-PCR und Western
blot validiert, auf ihre Lokalisation in der Lunge hin untersucht und schließlich
funktionellen Tests unterzogen.
Ergebnisse: Es konnten pro Zeitpunkt über 1.600 postnatal regulierte Gene gefunden
werden, jedoch jeweils nur knapp 200 im Pneumonektomie-Modell; die Schnittmenge
betrug 58 Gene. Zwei interessante Kandidaten waren der Wachstumsfaktor Egr1 und
der Cystein-Protease-Inhibitor Stefin A1. Für ersteres Molekül konnte gezeigt werden,
daß es einen anti-proliferativen, pro-apoptotischen Effekt auf die meisten Lungen-
Zelltypen ausübt, welcher über sezernierte Moleküle vermittelt wird. Ein Typ II- und
Bronchialepithel-spezifisches Expressionsmuster wurde in beiden Modellen noch um
einzelne, in der Lungenperipherie liegende, überexprimierende Zellen ergänzt. Für das
kompensatorische Wachstum wurde Egr1 eine Mediator-Rolle im Rahmen des MAPKPathways
zugeschrieben. Stefin A1 war eines der postnatal am intensivsten
hochregulierten Gene; seine Aufgabe im Rahmen des Lungenwachstums besteht
wahrscheinlich in einer Hemmung Matrix-abbauender Cathepsine. Für Stefin A1 konnte
ein Adhäsions-steigernder Effekt bei Epithelzellen nachgewiesen werden.
Diskussion und Ausblick: In beiden Modellen wurden zahlreiche regulierte Gene
gefunden, wobei die Schnittmenge sich in Grenzen hielt. Falls es sich bei den
gefundenen Kandidaten, neben den bekanntermaßen am Lungenwachstum beteiligten
(z.B. Kollagene und Elastin), nicht um zentrale Steuerelemente handelt, wäre es
möglich, daß beide Prozesse über unabhängige Wege gesteuert werden. Weitere
funktionelle und In-vivo-Experimente sollen unter anderem diese Fragestellung klären.