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Alpha-Toxin von Staphylococcus aureus induziert ein Nierenversagen durch Aktivierung der intrarenalen Thromboxansynthese im Modell der isolierten Rattenniere

Simon, Melanie Eva Maria


Originalveröffentlichung: (2010) Giessen : VVB Laufersweiler
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Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Institut für Veterinär-Physiologie
Fachgebiet: Veterinärmedizin
DDC-Sachgruppe: Landwirtschaft
Dokumentart: Dissertation
Zeitschrift, Serie: Edition scientifique
ISBN / ISSN: 978-3-8359-5602-5
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 15.07.2010
Erstellungsjahr: 2010
Publikationsdatum: 30.08.2010
Kurzfassung auf Deutsch: Das akute Nierenversagen stellt eine häufige und klinisch bedeutende Komplikation
der Sepsis und des septischen Schocks dar. Kennzeichnend für seinen Verlauf sind
die typischen klinischen Merkmale des akuten Nierenversagens. Es handelt sich
dabei vor allem um einen Rückgang der glomerulären Filtrationsrate und der
Urinproduktion.
Da es unter dem septischen Schock zu einem generellen Blutdruckabfall kommt,
ging man lange von einem prärenalen Nierenversagen bedingt durch eine renale
Minderperfusion aus. Heute geht man davon aus, dass zusätzlich intrarenale oder
auch systemische Faktoren an der Genese des septischen Nierenversagens beteiligt
sein könnten, da das Nierenversagen auch nach einer Rekompensation des
Blutdrucks bei septischen Patienten persistiert. Außerdem tritt es häufig sowohl bei
normotensiven septischen Patienten als auch in normotensiven Tiermodellen der
Sepsis auf.
Veränderungen der renalen Perfusion können wesentlich zur Entstehung des akuten
Nierenversagens in der Sepsis beitragen. Experimentelle Untersuchungen legen
nahe, dass die Nierenstrombahn nicht an der generalisierten Vasodilatation während
der hyperzirkulatorischen Phase der Sepsis teilnimmt. Stattdessen kann es zu einer
selektiven renalen Vasokonstriktion kommen. Da diese Zunahme des renalen
Gefäßwiderstandes vor allem die afferenten Arteriolen betrifft, kommt es zu einer
Abnahme des glomerulären Filtrationsdrucks und schon allein dadurch zu einem
Rückgang der glomerulären Filtrationsrate (GFR). Gleichzeitig wird dadurch
zusätzlich die Perfusion und Funktion der Tubulusepithelien deutlich gestört. Zudem
kann es zu Störungen der regionalen Perfusion innerhalb der Nieren kommen. Diese
können sich in einer Umverteilung der Perfusion aus kortikalen in medulläre
Gewebeabschnitte äußern.
Die systemische und intrarenale Aktivierung inflammatorischer und vasoaktiver
Effektorsysteme könnte erheblich zu den beschriebenen Veränderungen der renalen
Perfusion in der Sepsis beitragen. Neben erhöhten Spiegeln von Noradrenalin,
Angiotensin II oder Vasopressin könnten vor allem intrarenale gebildete vasoaktive
Mediatoren wie Leukotriene, die Cytochrom P450 Metabolite der Arachidonsäure,
Prostaglandine und Thromboxan, Plättchen-aktivierender Faktor (PAF), Endothelin
und Stickstoffmonoxid (NO) zur Abnahme der renalen Perfusion und der GFR, sowie

zur Umverteilung der intrarenalen Perfusion, auch ohne systemischen
Blutdruckabfall, beitragen. Zusätzlich können Thromboxan, Cysteinyl-Leukotriene
und Endothelin die GFR allein durch die Kontraktion von Mesangiumzellen erheblich
vermindern. Zusammenfassend legen diese zumeist experimentell erhobenen Daten
den Schluss nahe, dass das akute Nierenversagen in der Sepsis keineswegs
ausschließlich durch prärenale hämodynamische Veränderungen hervorgerufen wird.
Stattdessen könnten bakterielle Toxine intrarenale Effektorsysteme aktivieren, die
schwerwiegende intrarenale Perfusionsstörungen nach sich ziehen. Somit könnten
bakterielle Toxine eine Schlüsselrolle bei der Pathogenese des septischen
Nierenversagens beteiligt sein.
Die vorliegende Arbeit zeigt am Modell der isoliert perfundierten Rattenniere, dass es
durch Staphylococcus aureus α-Toxin, der aus einem entzündlichen extrarenalen
Fokus eingeschwemmt wird, über die Umverteilung des regionalen Perfusionsflusses
zu einer starken Einschränkung der Nierenfunktion kommt, die
konzentrationsabhängig auch in ein vollständiges Nierenversagen münden kann.
Interessanterweise sind diese Veränderungen nicht durch den zytotoxischen Effekt
des Bakterientoxins sondern die toxininduzierte und konzentrationsabhängige renale
Thromboxanfreisetzung verursacht. Diese Einschränkungen der Nierenfunktion sind
im Modell gekennzeichnet durch einen Abfall der Nierenfunktionsparameter RPF,
UFR und GFR, sowie eine erhöhte TNa bei verringerter FeNa. Der Einsatz
inhibitorisch wirkender Pharmaka ermöglicht eine detailliertere Darstellung dieser
Signalvermittlung. Durch Einsatz eines COX Inhibitors, eines Thromboxansynthase
Inhibitors und eines Tx-Rezeptor Antagonisten konnte gezeigt werden, dass die
renale Vasokonstriktion im septischen Nierenversagen in engem Zusammenhang mit
der Tx-Bildung stehen. Die Wirkung dieser Pharmaka auf die Niere und die sich dazu
parallel entwickelnde renale Thromboxanbildung durch das Organ bestätigen diese
Schlussfolgerungen über die kausalen Zusammenhänge zwischen der
Thromboxansynthese und dem Nierenversagen. Die Untersuchungen mit den
injizierten Mikrosphären zeigen zudem den engen Zusammenhang zwischen der
Umverteilung des regionalen Blutflusses aus kortikalen in medulläre
Gewebeabschnitte der Niere und der Ausbildung des Nierenversagens. Diese
Befunde zeigen, dass bakterielle Exotoxine klinisch relevanter Sepsiserreger
maßgeblich an der Entstehung des akuten Nierenversagens in der Sepsis beteiligt
sein könnten.
Kurzfassung auf Englisch: Acute renal failure is a frequent and life-threatening complication of sepsis and septic
shock. Typical features of acute renal failure are a decrease of urine production and
glomerular filtration. (Very helpfully even in model of isolated perfused rat kidney and
also very typical as a clinical sign for sepsis or septic shock is the renal perfusion flow
rate (RPF), which tells us about vasomotoric situation in kidney.)
In patients with septic shock a sometimes dramatic decrease of blood pressure
occurs which was thought to be the main cause of renal dysfunction. So renal failure
in sepsis was attributed to hypoperfusion of the organ. However, as renal failure also
occurs in normotensiv septic patients other factors must contribute to this disease.
Experimental data suggest that the renal vascular system does not participate in
generalized vasodilatation of the organism. In fact it was found, that vasoconstriction
may occur in the kidney. The increase of vascular resistance is mainly attributed to
the afferent arteriols. Therefore glomerular filtrationpressure decreases, which results
in a decrease of glomerelar filtration (GFR). Moreover, production of urine also
decreases. In addition to this the regional blood flow of the kidney can also be
redisturbed by this mechanism resulting in blood flow changes from cortical in
medullar regions of the kidney. The intrarenal activation of inflammatory and
vasoactive effectors by bacterial toxins may lead to these pathophysiological
changes. The aim of this study was to elucidate the pathophysiological relevance of
Staphylococcus aureus α-toxin in acute renal failure by using isolated perfused rat
kidneys. The main finding of the present study was that Staphylococcus aureus α-
toxin caused deterioration of isolated kidney function indicated by decrease in renal
perfusion flow, glomerular filtration and urine production. Interestingly, these changes
were not attributed to mere toxic effect of α-toxin, but were caused by the bioactivity
of toxin-triggered release of Thromboxan A2 within the kidney.
Moreover, α-toxin caused a distribution of renal perfusion flow from cortical to
medullar tissue sections. These results indicate that bacterial exotoxins of clinically
relevant bacteria may be of great relevance in the pathogenesis of septic renal
failure. Renal failure may be due to a complex activation of proinflammatory and
vasoactive mediators. Innovation of many therapeutic strategies may be based on a
better understanding of complex mechanisms of renal failure in sepsis.