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Analyse des arteriogenen Potentials desCardiac Ankyrin Repeat Protein (CARP) nach adenoviralem Gentransfer im ischämischen Maushinterlauf

Grimm, Sandra


Originalveröffentlichung: (2010) Giessen : VVB Laufersweiler
pdf-Format: Dokument 1.pdf (1.752 KB)

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Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Institut für Veterinär-Pathologie; Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung W.G. Kerckhoff-Institut, Abteilung für Experimentelle Kardiologie, Bad Nauheim
Fachgebiet: Veterinärmedizin
DDC-Sachgruppe: Landwirtschaft
Dokumentart: Dissertation
Zeitschrift, Serie: Edition scientifique
ISBN / ISSN: 978-3-8359-5601-8
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 05.07.2010
Erstellungsjahr: 2010
Publikationsdatum: 22.07.2010
Kurzfassung auf Deutsch: Herz-Kreislauferkrankungen stellen die am häufigsten tödlich verlaufenden
Krankheiten in Industrienationen dar. Trotz der vielfältigen und kostenintensiven
chirurgischen Präventionsmaßnahmen existiert ein hohes postoperatives
Rezidivrisiko. Außerdem besteht für viele Patienten z. B. aufgrund vorliegender
multipler Gefäßerkrankungen keine Möglichkeit für einen operativen Eingriff. Deshalb
sind neue therapeutische Ansätze notwendig. Große Hoffnung wird hier in die
exogene Stimulierung endogener Gefäßanpassungsprozesse durch Wachstumsfaktoren
gesetzt. Hierdurch soll das Wachstum von Gefäßen induziert werden, die
die Verschlussstelle umgehen. Dieser Vorgang geschieht durch das Wachstum präexistenter
arterio-arteriolarer Verbindungen zu großen Kollateralarterien und wird als
Arteriogenese bezeichnet.
Im Rahmen des Kollateralgefäßwachstums wurde die Notwendigkeit der Hochregulation
von Transkriptionsfaktoren als Stimulus für die Arteriogenese diskutiert. So
konnte eine deutliche Hochregulation des Transkriptions-Kofaktors CARP als einer
der frühen Faktoren im Prozess der Arteriogenese nachgewiesen werden, der
maßgeblich an der Induktion von Egr-1 beteiligt ist – ein Transkriptionsfaktor, der die
Expression von verschiedenen Wachstumsfaktoren und Zytokinen initiiert69.
In dieser Dissertation wurde der Einfluss der intramuskulären Infektion von Ad.5.1-
CARP-GFP auf die Arteriogenese im Modell der ischämischen Hintergliedmaße der
Maus untersucht. Zur quantitativen Analyse des Kollateralgefäßwachstums wurde in
vivo die hämodynamische Entwicklung und der Grad der Sauerstoffsättigung im
distalen Bereich der Hintergliedmaße gemessen und eine postmortale
morphometrische Auswertung der ausgewachsenen Kollateralgefäße durchgeführt.
Die Ergebnisse des Experimentes zeigten, dass eine erfolgreiche Infektion der
Kollateralgefäße per intramuskuläre Injektion möglich ist und sogar im Falle des
Transkriptions-Kofaktors CARP die Arteriogenese stimuliert.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die hier angewandte Methode des
intramuskulären viralen Gentransfers mit Ad.5.1-CARP-GFP ein geeignetes
Instrument zur Stimulation des Kollateralgefäßwachstums im Modell des
ischämischen Maushinterlaufs darstellt und damit auch ein gutes therapeutisches
Potential bei ischämischen Gefäßerkrankungen auf dem Gebiet der humanen
Gentherapie beinhaltet.
Kurzfassung auf Englisch: Obstructive vessel diseases are known to be the most frequent cause of early death
in Western societies. Despite the availability of numerous expensive surgical
interventions post-operative relapses remain high. Furthermore, a marked number of
patients are excluded from surgical interventions due to suffering from severe
coronary and peripheral vascular diseases. Exogenous stimulation of an endogenous
vascular adaptation process by specific growth factors has been considered to be an
effective strategy for future treatments. Such therapeutic approaches target on
stimulating adaptive vessel growth substituting for occluded arteries. This process is
called arteriogenesis. It describes the growth of pre-existent arterio-arteriolar
connections to large arteries.
Focussing on mechanisms of collateral artery growth has been discussed that an upregulation
of transcription factors might be stimuli. In this context it has been shown
that for the transcription-cofactor CARP is up regulated during early phases of
arteriogenesis, which consecutively induces expression of the transcription factor
Egr-1. This, in turn, initiates expression of various growth factors and zytocines.
In the present study the influence of Ad.5.1-CARP-GFP on arteriogenesis,
administered by local, intramuscular injections, was investigated in the ischemic
mouse hind limb model. For the in vivo determination of collateral vessel growth
hemodynamic development and rate of oxygen saturation were measured. In
addition, morphometric analyses were conducted post mortem.
Data from this study show that intramuscular injections of adenoviral vectors lead to
sufficient infection of the tissue. When Ad.5.1-CARP-GFP was used to induce CARPexpression
in muscle tissue surrounding collaterals, a significant increase in
collateral growth was detected.
In summary data from this study indicate that the applied method of intramuscular
viral gene transfer is a qualified tool to stimulate collateral artery growth in the
ischemic mouse hind limb model. Therefore stimulation of collateral growth via
CARP-gene transfer can be considered as a promising approach treating ischemic
vascular diseases in humans.