Giessener Elektronische Bibliothek

GEB - Giessener Elektronische Bibliothek

Hinweis zum Urheberrecht

Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-76742
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2010/7674/


Charakterisierung eines Hypertrophierepressors in ventrikulären Herzmuskelzellen

Osygus, Yvonne


Originalveröffentlichung: (2010) Giessen : VVB Laufersweiler
pdf-Format: Dokument 1.pdf (937 KB)

Bookmark bei Connotea Bookmark bei del.icio.us
Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Institut für Veterinär-Physiologie; Fachbereich Humanmedizin, Physiologisches Institut
Fachgebiet: Veterinärmedizin
DDC-Sachgruppe: Landwirtschaft
Dokumentart: Dissertation
Zeitschrift, Serie: Edition scientifique
ISBN / ISSN: 978-3-8359-5540-0
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 11.06.2010
Erstellungsjahr: 2010
Publikationsdatum: 05.07.2010
Kurzfassung auf Deutsch: Neben den vielfältigen extrazellulären Funktionen der Matrix Metalloproteasen
wird seit Neuerem auch immer mehr über deren intrazellulären Funktionen
berichtet. Auch in Herzmuskelzellen wurden MMPs mit intrazellulärer Aktivität
identifiziert. Allerdings ist über die Wirkung von MMPs auf kardiale Hypertrophie
bisher nichts bekannt.
In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass MMPs als Hypertrophierepressoren in
Kardiomyozyten wirken. Des Weiteren wurde dargelegt, dass sie eine in den
Kardiomyozyten induzierte Apoptose verhindern.
Zur Analyse der Funktionen von MMPs wurden ventrikuläre Kardiomyozyten
der Ratte mit Inhibitoren der Matrix Metalloproteasen inkubiert. Es wurden zwei
pharmakologische Inhibitoren, TAPI-0 und MMP Inhibitor III, und ein
physiologischer Inhibitor, TIMP-2, eingesetzt.
All diese MMP-Inhibitoren erhöhen signifikant das hypertrophe Wachstum der
Herzmuskelzellen. Dies zeigt, dass MMPs unter basalen Bedingungen als
Repressoren der Hypertrophie in Herzmuskelzellen wirken. Unter MMPInhibition
wird die hemmende Wirkung der MMPs aufgehoben und somit auch
deren schützende anti-hypertrophe Funktion als Hypertrophierepressor.
Zur näheren Charakterisierung des Signalweges, der unter MMP-Inhibtion
angeschaltet wird, wurden verschiedene Inhibitoren der Translation und
Transkription und auch verschiedene Kinasen eingesetzt. Es wurde gezeigt,
dass für das durch MMP-Inhibition ausgelöste Zellwachstum Tranksriptionsund
Translationsfaktoren nötig sind. Des Weiteren wurden mehrere Kinasen
identifiziert, die in dem hypertrophen Signalweg involviert sind. So wurde die
Beteiligung der ERK und PI3-Kinase, an dem hypertrophen Signalweg unter
MMP-Inhibition nachgewiesen. Des Weiteren wurde eine Reduktion der GSK-
3beta-Aktivität, die als Hypertrophierepressor bereits bekannt ist, unter MMPInhibition
identifiziert. Die GSK-3beta liegt folglich aktiv in unstimulierten Zellen mit
Zellhypertrophie hemmender Funktion vor. Diese wird durch MMP-Inhibition
inaktiviert und gibt folglich ein positives Wachstumssignal. Neben diesen
Befunden zur Hypertrophie konnte gezeigt werden, dass MMPs die durch TGFbeta
induzierte Apoptoserate reduzieren.
In dieser Arbeit wurde somit gezeigt, dass Matrix Metalloproteasen an
Mechanismen der Hypertrophie und Apoptose der Kardiomyozyten beteiligt sind.
Erstmalig konnten MMPs als Hypertrophierepressoren in Herzmuskelzellen
charakterisiert werden. Dadurch eröffnet diese Arbeit neue Erkenntnisse
bezüglich des intrazellulären Wirkspektrums der Matrix Metalloproteasen in
Kardiomyozyten.
Kurzfassung auf Englisch: For many years matrix metalloproteases are known to be involved in
degradation of extracellular matrix proteins. But recently it became evident, that
MMPs have intracellular functions, also in cardiomyocytes. However the role of
MMPs in hypertrophy signaling in the heart was not known. Therefore, it was
the aim of this study to characterize the function of MMPs in hypertrophy and
apoptosis in cardiomyocytes.
To analyze hypertrophy we incubated the ventricular cardiomyocytes with
matrix metalloproteases inhibitors. We chose two pharmacological inhibitors,
TAPI-0 and MMP inhibitor III and one physiological inhibitor, TIMP-2. All three
inhibitors increased hypertrophic growth in cardiomyocytes. This shows that
MMPs appear under basal culture conditions as a repressor of hypertrophy in
cardiomyocytes. If MMPs were inhibited, the repressor function was blocked
and hypertrophy was induced.
To characterize the signaling induced by MMP-inhibition, we have chosen
inhibitiors of translation and transcription and of different kinases. The results
show, that for the growth effect transcription and translation factors are needed.
In addition I identified several kinases that are involved in this signaling cascade:
ERK and PI3-Kinase that are involved in the classical signaling of hypertrophy,
also contribute to hypertrophic growth under MMP-inhibition. Furthermore,
GSK-3beta which is known as a classical repressor of hypertrophy was shown to
be involved in this signaling. Inhibition of MMPs resulted in inactivation of GSK-
3beta. That implies that GSK-3 were acting in unstimulated cells as a repressor of
hypertrophy. Thus inhibition of MMPs deactivates this repressor activity and
results in hypertrophic growth. We could also see that an inhibition of MMP
reduced apoptosis induced by TGFbeta.
In this study we have shown that matrix metalloproteases are involved in the
signaling of hypertrophy and in the apoptosis in cardiomyocytes. For the first
time MMPs are now characterized as repressors of hypertrophy in
cardiomyocytes. Therefore, this study adds new aspects to the intracellular
functions of matrix metalloproteases in the heart.