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Einfluss von Urokinasehemmstoffen auf Primärtumorwachstum und Metastasierung des kleinzelligen und nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms

Henneke, Ingrid Maria


Originalveröffentlichung: (2010) Giessen : VVB Laufersweiler 2010
pdf-Format: Dokument 1.pdf (2.171 KB)

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Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Institut für Veterinär-Pathologie
Fachgebiet: Veterinärmedizin
DDC-Sachgruppe: Landwirtschaft
Dokumentart: Dissertation
Zeitschrift, Serie: Edition scientifique
ISBN / ISSN: 978-3-83595-586-8
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 08.03.2010
Erstellungsjahr: 2010
Publikationsdatum: 10.06.2010
Kurzfassung auf Deutsch: Das Bronchialkarzinom ist die häufigste bösartige Tumorerkrankung des Menschen. Das
Plasminogen-Aktivator/Plasmin-System spielt eine zentrale Rolle in der Tumorgenese. Durch
Bindung von Urokinase an ihren Rezeptor wird die proteolytische Aktivität auf die
Zelloberfläche fokussiert und begünstigt so das Ausbrechen einzelner Tumorzellen aus dem
Zellverband, deren Invasion in anderes Gewebe und somit die Bildung von Metastasen. Eine
Hemmung der Urokinaseaktivität stellt somit einen potentiellen Ansatz zur Anti-Tumor-
Therapie dar. In der vorliegenden Studie haben wir den Einfluss eines synthetischen,
niedermolekularen Urokinaseinhibitors vom Benzamidin-Typ auf Tumorwachstum,
Tumorvaskularisierung und Metastasierung an einem Lewis Lung Carcinoma-Modell, sowie
an einem SCLC-Modell untersucht.
Die Behandlung der Mäuse mit dem uPA-Inhibitor CJ-463 führte in allen Dosierungen zu
einer Reduktion des Tumorvolumens, wobei sich die Dosis von 100 mg/kg am wirksamsten
erwies. Eine Reduktion pulmonaler Metastasen durch Behandlung mit dem uPA-Inhibitor
konnte nur für die 25 mg/kg und 100mg/kg Gruppe beobachtet werden. Bei den mit dem
unwirksamen Stereoisomer CJ-1106 behandelten Tieren konnte keine Beeinflussung des
Tumorwachstums und der Metastasierung beobachtet werden. Eine Beeinflussung der
Tumorvaskularisierung durch den uPA-Inhibitor CJ-463 konnte nicht beobachtet werden.
Im SCLC-Modell konnte durch Behandlung mit dem uPA-Inhibitor eine Reduktion des
Primärtumorwachstums erzielt werden. Diese erwies sich jedoch als statistisch nicht
signifikant.
In Versuchen mit uPA-KO- und uPAR-KO-Mäusen zeigte sich, dass sowohl
Primärtumorwachstum als auch Metastasierung in Abwesenheit wirtseigener Urokinase bzw.
wirtseigenem Urokinase-Rezeptor möglich ist. Die Behandlung mit dem uPA-Inhibitor CJ-
463 führte in den uPAR-KO-Mäusen zu einer signifikanten Reduktion des
Primärtumorwachstums gegenüber der kochsalzbehandelten Kontrollgruppe. Bei uPA-KOMäusen
hingegen konnte das Primärtumorwachstum nicht durch Behandlung mit CJ-463
reduziert werden. Anhand dieser Ergebnisse wird deutlich, dass für die Wirksamkeit des uPAInhibitors
wirtseigene (stromale) Urokinase erforderlich ist. Ebenso deuten die Ergebnisse des
im Rahmen dieser Arbeit durchgeführten Proliferationsassays darauf hin, dass der
Therapieeffekt durch Inhibierung der stromalen Urokinase erreicht wird.

Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass ein synthetischer, niedermolekularer
Urokinaseinhibitor vom Benzamidin-Typ zu einer Regression des Tumorwachstums führen
und eine Therapieoption zur Behandlung des Lungenkarzinoms darstellen kann.
Kurzfassung auf Englisch: Lung cancer is the most common malignancy in humans. The urokinase-type plasminogen
activator (uPA)-system plays a pivotal role in tumorigenesis. Upon binding to uPAR, uPA is
activated. This allows tumor cells to detach from the primary tumor, invade into surrounding
tissues and form metastases. As a result, the uPA-system represents an interesting target for
anti cancer strategies.
In the present study we investigated the influence of the synthetic low molecular weight
urokinase-inhibitor CJ-463 on primary tumor growth, tumor vascularisation and formation of
metastases in a murine Lewis lung carcinoma model and a small cell lung cancer (SCLC)
model employing human H-510 cells. We observed that CJ-463 suppressed primary tumor
growth, with the highest efficacy seen in the 100 mg/kg group. In contrast, treatment with CJ-
1106, the non-inhibitory stereoisomer of CJ-463, showed no effect on tumor growth.
Treatment with CJ-463 did not result in a statistically significant reduction of tumor
vascularisation. In the SCLC model, treatment with CJ-463 resulted in a reduction of tumor
growth. However, the results did not reach statistical significance.
In experiments employing mice deficient for uPA or uPAR, respectively, both uPA-KO mice
and uPAR-KO mice showed primary tumor growth and metastasis formation. This indicates
that the hosts uPA or uPAR do not represent a strict requirement of primary tumor growth
and metastasis. Treatment of uPAR-KO mice with CJ-463 resulted in a statistically significant
reduction of primary tumor growth, whereas treatment did not show any effect on primary
tumor growth in uPA-KO mice. These results clearly demonstrate that the therapeutic effect
of CJ-463 was achieved via inhibition of host uPA. These findings are supported by the
results of the proliferation assay we performed.
In summary, our results suggest that synthetic low molecular weight urokinase inhibitors may
be potent antitumor agents representing promising novel compounds for reducing tumor
progression.