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URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-76140
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2010/7614/


Sicherheit und Verträglichkeit einer inhalativen Heparinapplikation bei Patienten mit idiopathischer pulmonaler Fibrose (IPF) : eine Pilotstudie

Safety and tolerability of inhaled heparin in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) : a pilot study

Nass, Robert Josef


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Freie Schlagwörter (Deutsch): IPF , Lungenfibrose , Heparininhalation , interstitielle Lungenerkrankungen , klinische Studie
Freie Schlagwörter (Englisch): IPF , lung fibrosis , heparin inhalation , interstitial lung diseases , clinical trial
Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Medizinisches Zentrum für Innere Medizin, Medizinische Klinik II
Fachgebiet: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 28.04.2010
Erstellungsjahr: 2009
Publikationsdatum: 25.05.2010
Kurzfassung auf Deutsch: Patienten mit fibrosierenden Lungenerkrankungen, einschließlich der idiopathischen pulmonalen Fibrose (IPF), weisen eine erhöhte „tissue factor“ (TF)-Faktor-VII-vermittelte prokoagulatorische Aktivität im alveolären Kompartiment auf. Veränderungen des alveolären hämostaseolytischen Gleichgewichtes tragen vermutlich über verschiedene Mechanismen zu der Pathogenese fibrosierender Lungenerkrankungen bei. Fibrin selbst scheint auch als Reservoir für profibrotische Wachstumsfaktoren und als Matrix für einwandernde und anschliessend proliferierende Fibroblasten zu fungieren. Tierexperimentelle Studien haben bereits gezeigt, dass die Applikation antikoagulatorischer und profibrinolytischer Moleküle, einschließlich Heparin, die Fibroseentwicklung im Modell der Bleomycin-induzierten Lungenschädigung signifikant abschwächen kann.
Vor diesem Hintergrund wurde in der vorliegenden Arbeit erstmals im Rahmen einer klinischen Pilotstudie die Sicherheit und Verträglichkeit einer inhalativen Heparingabe bei IPF-Patienten untersucht. Insgesamt 20 IPF-Patienten wurden entsprechend der Kriterien der Amerikanischen und Europäischen Expertengesellschaften aus dem Jahre 2000 in die Studie eingeschlossen. Die Inhalation des unfraktionierten Heparins erfolgte mittels des kürzlich entwickelten AKITA® Inhalationssystems, welches u.a. durch Limitierung des Inhalationsflusses eine signifikant verbesserte alveoläre Deposition des zu vernebelnden Medikamentes garantiert. Es erfolgte zunächst die Ermittlung der individuellen Schwellendosis, welche als die inhalative Dosis Heparin definiert war, welche zu einer eben messbaren Verlängerung in globalen Blutgerinnungstests führt. Für zwölf der 20 Patienten konnte eine Schwellendosis von 50.000 I.E. Heparin und für sechs Patienten eine Schwellendosis von 60.000 I.E. ermittelt werden. Für zwei Patienten ließ sich trotz maximaler Inhalation von insgesamt 120.000 I.E. Heparin keine Schwellendosis ermitteln. Die Gründe dafür sind gegenwärtig nicht bekannt. Diese beiden Patienten wurden nicht in die Studienphase der chronischen Inhalation aufgenommen. Die Inhalation der individuellen Schwellendosis hatte keine akut negativen Effekte auf Lungenfunktion, Gasaustausch oder Belastungskapazität. Während der chronischen Behandlungsphase erfolgte die Heparininhalation über einen Zeitraum von 28 Tagen mit einer zweimal täglichen inhalativen Applikation von jeweils ein Viertel der individuell ermittelten Schwellendosis. Insgesamt konnte eine gute Verträglichkeit einer derartigen Heparininhalation dokumentiert werden. Bezüglich der vorher definierten Sicherheitsendpunkte traten bei keinem der Patienten Hämoptysen oder andere Blutungskomplikationen mit relevantem Hämoglobinabfall auf. Auch wurden bei keinem Patienten Heparin-induzierte Antikörper bzw. eine Heparin-induzierte Thrombozytopenie während der 28-tägigen Beobachtungsperiode nachgewiesen. Bei vier Patienten zeigte sich eine Abnahme der CO-Diffusionskapazität (DLCO) um mehr als 10 % am Tag 28 im Vergleich zur Baseline. Bei zwei dieser Patienten kam es darüber hinaus zu einer Abnahme der Gehstrecke im 6-Minuten-Gehtest um mehr als 20 % bzw. zu einem Abfall der forcierten Vitalkapazität (FVC) um mehr als 10 %. In Folgeuntersuchen konnten diese Veränderungen jedoch bei keinem der Patienten, welche die Heparininhalation auf Basis eines individuellen Heilversuches nach Studienende fortgesetzt hatten, reproduziert werden. Es konnten zumindest keine weiteren Verschlechterungen beobachtet werden. Daher repräsentieren diese Veränderungen am ehesten die normale Schwankungsbreite wiederholter Messungen. Die Medianwerte für Lungenfunktionsparameter, Gasaustausch, Belastungstest und Lebensqualitätsscores aller Patienten änderten sich während der 28-tägigen Beobachtungsperiode nicht. Bei drei Patienten kam es im Verlauf der 28-tägigen Beobachtungsperiode zu einem „ungünstigen Ereignis“, wobei ein kausaler Zusammenhang mit der Heparininhalation als „unwahrscheinlich“ bzw. als „kein Zusammenhang“ eingestuft werden konnte. Bei einem weiteren Patienten kam es zu einem „schwerwiegend ungünstigen Ereignis“. Dieser Patient musste kurzzeitig wegen eines pulmonalen Infektes stationär aufgenommen werden. Für die Dauer des stationären Aufenthaltes wurde die Heparininhalation unterbrochen, dann aber bis zum Tag 28 fortgesetzt. Auch hier ergab sich kein kausaler Zusammenhang mit der Heparininhalation.
Aus den in dieser Studie gewonnenen Ergebnissen kann zusammenfassend geschlussfolgert werden: Eine inhalative Heparinapplikation stellt ein sicheres und gut toleriertes, neues therapeutisches Konzept bei IPF-Patienten dar. Das Design der Studie lässt jedoch keine abschließende Beurteilung hinsichtlich der Wirksamkeit einer inhalativen Heparinapplikation bei IPF-Patienten zu. Zukünftige Effektivitätsstudien sind erforderlich, um die Wirksamkeit und einen möglichen positiven Einfluss eines derartigen Regimes hinsichtlich des Verlaufs und der Prognose der IPF zu beurteilen.
Kurzfassung auf Englisch: Patients with fibrotic lung diseases, including idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), show an increased tissue factor (TF)-factor-VII-mediated procoagulative activity in the alveolar compartment. Changes in the alveolar haemostatic balance contribute to the pathogenesis of fibrotic lung diseases probably by different mechanisms. Fibrin itself also appears to function as a reservoir of profibrotic growth factors and as a matrix for immigration and subsequent proliferation of fibroblasts. Animal studies have already demonstrated that the application of anticoagulative and profibrinolytic molecules, including heparin, may significantly attenuate the development of fibrosis in the model of bleomycin-induced lung injury.
Based on this information, in the present dissertation safety and tolerability of inhaled heparin were tested in the context of a clinical pilot study with IPF patients. Twenty IPF patients were included in the study, with reference to the criteria of the American and European Expert-Societies from the year 2000. Unfractionated heparin was inhaled using the recently developed AKITA® inhalation system, which guarantees a significantly improved alveolar deposition of the nebulized study drug by among others limiting the inhalation flow. The individual threshold dose was defined as the inhalation dose of heparin that results in a measurable prolongation of global blood coagulation tests. This threshold dose was 50,000 I.U. heparin for 12 out of the 20 patients and 60,000 I.U. heparin for a further six. For 2 patients no threshold dose could be found despite a maximum inhalation of a total 120,000 I.U. heparin. The reasons are currently unknown. These two patients were not included in the study phase of the chronic inhalation treatment. The inhalation of the individual threshold dose had no negative acute effects on pulmonary function, gas exchange and exercise capacity. During the chronic treatment period patients inhaled one quarter of the individually determined threshold dose twice daily for 28 days. Overall, a good tolerability could be documented. Regarding the previously defined “safety endpoints”, there was no haemoptysis nor was there any bleeding with corresponding decline in haemoglobin values in any of the patients. During the 28 days observation period we found neither heparin-induced antibodies nor heparin-induced thrombocytopenia. In four patients we found a decline in CO diffusion capacity (DLCO) of more than 10 % at day 28 compared to baseline. Two of these four patients showed a reduction in the 6-minute-walking distance of more than 20 % or a decrease in the forced vital capacity (FVC) of more than 10 %, respectively. However, in follow up investigations these changes could not be reproduced in patients, who continued the inhalation of heparin on compassionate grounds after the end of the study. No further deteriorations could be observed. Therefore, the observed changes are likely to represent the normal variability in repeated measurements. For all patients the median values of lung function parameters, gas exchange, exercise capacity and quality of life scores did not change during the observation period of 28 days. During the observation period “adverse events” occurred in three patients, but a causal connection with the study drug application was classified as “unlikely” or “no relation”. In another patient a “serious adverse event” occurred. For this patient a short in-patient treatment was necessary because of a respiratory infection. For the duration of the inpatient stay heparin inhalation was interrupted, but then continued until day 28. Again, there was “no relation” with the inhalation of heparin.
The results obtained in this study lead to the following conclusion: A heparin inhalation is safe and well tolerated in IPF patients. The design of the study does not allow any conclusion regarding the efficacy of heparin inhalation in IPF patients. Future efficacy trials are required to determine the efficacy and possible positive influence of such a regime on course and prognosis of IPF.