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Rezidive eines großzellig anaplastischen Lymphoms bei Kindern und Jugendlichen : Prognosefaktoren und Überleben bei einer Therapiestrategie mit Blutstammzelltransplantation

Relapsed Anaplastic large- cell lymphoma of childhood and adolescence : prognostic parameters and survival with a treatment strategy with hematopoietic stem cell transplantation

Lenhard, Meike


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Freie Schlagwörter (Deutsch): ALCL , Rezidiv , Blutstammzelltransplantation , CD3 , allogen
Freie Schlagwörter (Englisch): ALCL , relapse , hematopoietic stem cell transplantation , CD3 , allogen
Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Pädiatrische Hämatologie und Onkologie, Kinderklinik und NHL- BFM- Studienzentrale
Fachgebiet: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 16.03.2010
Erstellungsjahr: 2009
Publikationsdatum: 11.05.2010
Kurzfassung auf Deutsch: Großzellige anaplastische Lymphome (ALCL) stellen etwa 10- 15% der Non- Hodgkin- Lymphome bei Kindern und Jugendlichen. Mit einer Therapie aus kurzen, intensiven Chemotherapieblöcken über drei bis fünf Monate, wie sie in Deutschland seit ca. 1986 angewandt wird, liegt das ereignisfreie Überleben nach 5 Jahren bei 70 bis 75 % [64,70]. 25 bis 30% der Patienten erleiden ein Rezidiv. Die Rezidive treten innerhalb von zwei Jahren nach der Diagnosestellung auf. Im Gegensatz zu andern Non- Hodgkin- Lymphomen liegt die Wahrscheinlichkeit des Überlebens nach einem Rezidiv bei 50%. Die empfohlene Therapie für Rezidivpatienten in Deutschland bestand seit 1990 in einer Reinduktionschemotherapie, gefolgt von einer Hochdosistherapie mit autologer BSZT.
Ziel dieser Arbeit war es, durch Analyse aller ALCL- Patienten, die zwischen 1990 und 2003 ein Rezidiv bekamen, die Effektivität dieses Therapieansatzes zu evaluieren und Prognosefaktoren für ein Überleben im Rezidiv herauszuarbeiten.
Methoden und Patienten:
Von Juli 1990 bis Februar 2003 wurden 75 Patienten mit einem Rezidiv eines ALCLs in Deutschland, Österreich und der Schweiz registriert. Zum Zeitpunkt des Rezidivs lag das Alter im Median bei 8,3 Jahren (von 0,5 bis 22,3 Jahre). Der mittlere Abstand vom Zeitpunkt der Diagnose bis zum Rezidiv lag bei 10,3 Monaten (von 1 bis 69 Monate).
Von den 75 Kindern erhielten 21 eine palliative Therapie oder Chemotherapie ohne Hochdosistherapie, 39 wurden nach einer Induktionschemotherapie mit einer autologen BSZT und 15 primär mit einer allogenen BSZT behandelt. 17 der Patienten wurden wegen eines Progresses unter Therapie behandelt und 58 aufgrund eines Rezidivs nach Therapieende. Immunhistochemisch lag bei 24 Kindern ein CD3 positives und bei 42 ein CD3 negatives ALCL vor. Weitere zwei Kinder zeigten ein ALCL vom B- Zelltyp und bei sieben Patienten gab es keine Information über den CD3- Status.
Der Einfluss von Rezidivzeitpunkt, Art der Therapie und Immunphänotyp auf das Auftreten eines Folgerezidivs wurde mit folgenden Ergebnissen untersucht.
Die Wahrscheinlichkeit des Überlebens (OS) bei einem Rezidiv eines ALCLs nach drei Jahren lag bei 54 ± 6%.
Von den 17 Patienten mit einem Progress unter Therapie überlebten nur drei (OS 15 ± 9 %) - signifikant weniger als von den Kinder mit einem Rezidiv nach Therapieende (38/ 58) (OS 65 ± 6 %; p= 0.0001).
Das ereignisfreie Überleben (EFS) und Überleben (OS) der 39 Kinder, die eine autologe BSZT erhielten, betrug 52 ± 8 % und 74 ± 7 % nach drei Jahren. Acht der 16 Kinder mit einem Folgerezidiv nach autologer BSZT überlebten: fünf von ihnen nach einer sekundären allogenen BSZT. Das EFS der Kinder, die empfehlungsgemäß mit einer autologen BSZT behandelt wurden, war abhängig vom Immunphänotyp des ALCLs: 11 ± 10 % bei den neun Kindern mit CD3 positivem ALCL und 72 ± 10 % bei den 21 Patienten mit CD3 negativem ALCL (p= 0,0026). Das Überleben ist jedoch gleich, da in einigen Fällen eine sekundäre allogene BSZT vorgenommen wurde (s.o.).
Insgesamt 20 Patienten wurden primär oder sekundär (wegen Rezidiv nach autologer BSZT) allogen transplantiert. Von den 20 Patienten starben nur zwei Kinder an der Erkrankung und drei an den Folgen der Therapie, resultierend in einem OS und EFS nach drei Jahren von 75 ± 10 %. Von den sechs Kindern, die nach einem Progress unter Therapie allogen transplantiert wurden, überlebten zwei.
Schlussfolgerung:
Eine Therapie mit Induktionschemotherapie und autologer BSZT war effektiv für Kinder und Jugendliche mit einem Rezidiv eines CD3 negativen ALCLs nach Therapieende. Patienten, die einen Progress unter der Therapie erleiden, haben eine geringe Überlebenschance. Die Rate an Rezidiven bei CD3 positiven ALCL nach autologer BSZT war hoch. Kinder mit einem Rezidiv eines CD3 positiven ALCLs oder mit einem Progress unter Therapie könnten von einer allogenen BSZT profitieren.
Kurzfassung auf Englisch: Anaplastic large- cell lymphoma (ALCL) accounts for approximately 10- 15% of pediatric and adolescent non- Hodgkin lymphomas (NHL). An intensive short-pulse chemotherapy over a period of three to five month leads to an event free survival of 70 to 75% at five years. This successful treatment strategy in Germany is used almost unchanged since 1986. Relapses occur most frequently within two years of initial diagnosis. The chance of survival after relapse reaches 50% with different treatment strategies. The recommended treatment after relapse of ALCL patients in Germany since 1990 consisted of re-induction chemotherapy followed by high-dose therapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation (autoHSCT).
We examined the feasibility and efficacy of this salvage strategy and explored prognostic parameters for a survival after relapse by analysing all patients with ALCL suffering a relapse between 1990 and 2003.
Patients and Methods:
From July 1990 to February 2003, 75 patients with a relapse of an ALCL in Germany, Austria and Switzerland were included. The median age at relapse was 8,3 years (0,5- 22,3 years). The median time from initial diagnosis to relapse was at 10,3 months (1- 69 months). 17 patients were treated for progressive disease during front line therapy. 58 patients had a later relapse. Regarding the immunophenotype: CD3 reactivity was positive in 24 patients, negative in 42 patients and not available in seven patients. Two patients had B- cell ALCL. 21 patients received palliative therapy or chemotherapy only. 39 were treated with induction chemotherapy and autoHSCT and15 received an allogeneicHSCT (alloHSCT) as primary relapse therapy. We analyzed the influence of time of relapse/ progression, treatment strategy and immunophenotype of the ALCL on the outcome of all relapse patients.
Results:
The probability of survival (OS) at three years after relapse of ALCL was 54 ± 6%.
Only three of 17 patients (OS 15 ± 9 %) with progression during front line therapy survived compared to 38 of the 58 patients with a later relapse (OS 65 ± 6 %; p= 0.0001).
The event free survival (EFS) and OS at three years after autoHSCT (39 pts) were 52 ± 8 % und 74 ± 7 %, respectively. Eight of 16 patients who failed autoHSCT could be rescued: five of them by secondary alloHSCT. The EFS of patients who were consolidated by autoHSCT was dependend on the immunophenotype of ALCL: 11 ± 10 % for nine patients with CD3 positive ALCL and 72 ± 10 % for 21 patients with CD3 negative ALCL (p= 0,0026). The OS, however, was not different indicating the efficacy of the secondary relapse therapy which included an allogeneicHSCT for most of the patients.
Altogether 20 patients were treated primarily or secondary (after failure of autoHSCT) by alloHSCT. Two of these patients died of disease and three due to transplant complications; 15 patients survived. Two of the six patients, with progress during front line therapy treated by alloHSCT, survived long-term. OS and EFS three years after allogeneicHSCT was 75 ± 10 %.
Conclusions:
The strategy of re-induction chemotherapy followed by autoHSCT proved feasible and efficacious for children and adolecentes who suffered a first relapse of a CD3 negative ALCL. Outcome for patients with progressive disease during front line treatment was poor. The relapse rate of CD3 positive ALCL after autoHSCT was high. Patients with relapse of CD3 positive ALCL or progressive disease during front line treatment may benefit from alloHSCT.