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Klinische Inselzelltransplantation am Transplantationszentrum Gießen : Analyse der 15-Jahresdaten unter besonderer Berücksichtigung von Einflussfaktoren auf das Transplantatüberleben

Martin, Isabel Felicitas


Originalveröffentlichung: (2010) Giessen : VVB Laufersweiler
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Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Medizinisches Zentrum für Innere Medizin, Medizinische Klinik und Poliklinik III
Fachgebiet: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
Zeitschrift, Serie: Edition scientifique
ISBN / ISSN: 978-3-8359-5519-6
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 04.02.2010
Erstellungsjahr: 2010
Publikationsdatum: 13.04.2010
Kurzfassung auf Deutsch: Innerhalb der letzten 15 Jahre hat sich die Transplantation pankreatischer
Inselzellen am Transplantationszentrum in Gießen als anerkanntes
Therapieverfahren für ausgewählte Typ-1-Diabetiker etabliert. Insbesondere
Patienten mit schwer einstellbarem Diabetes, häufigen schweren Hypoglykämien
und ausgeprägten diabetesassoziierten Sekundärkomplikationen sollen von der
Therapie profitieren. Nur durch den biologischen Ersatz des ausgefallenen
Inselapparates können eine normnahe Glucosehomöostase erreicht und
gleichzeitig häufige Hypoglykämien vermieden werden. Nachteilig ist jedoch die
Notwendigkeit einer bislang lebenslangen Immunsuppression des
Empfängerorganismus.
Ein wesentliches Ziel der vorliegenden Arbeit war die Analyse von
Einflussfaktoren auf das Ein-Jahres-Transplantatüberleben nach klinischer
Inseltransplantation.
Dabei fanden sich folgende Ergebnisse:
• Die Ein-Jahres-Funktionsrate der transplantierten pankreatischen Inselzellen
lag im Gesamtkollektiv bei 73%, die Rate an Insulinunabhängigkeit innerhalb
des ersten Jahres bei 20%. In den Gruppen SIK und ITA war eine höhere
Funktionsrate nachzuweisen als in der IAK-Gruppe. Die höchste Rate an
Insulinunabhängigkeit wurde in der ITA-Gruppe beobachtet, am ehesten
erklärt sich dies aufgrund der Verwendung steroidfreier immunsuppressiver
Protokolle.
• Trotz einer hohen HLA-Inkompatibilitätsrate betrug die Gesamt-Ein-Jahres-
Funktionsrate des Inselgrafts 72,3%. Der Grad der HLA-Kompatibilität hatte im
untersuchten Kollektiv keinen direkten Einfluss auf das
Inseltransplantatüberleben. Auch hinsichtlich der transplantierten Niere konnte
im Einjahresverlauf kein direkter negativer Einfluss der hohen HLAInkompatibilitätsrate
auf das Nierengraft nachgewiesen werden (Nierengraft-
Funktionsrate nach 12 Monaten: 100%).
• Der Grad der HLA-Kompatibilität hatte keinen Einfluss auf eine CMV-Infektion
im untersuchten Kollektiv.
Zusammenfassung
135/165
• Es fanden sich keine Korrelationen von persistierenden oder
neuaufgetretenen diabetesassoziierten Autoantikörpern zu der Absolut-Anzahl
der HLA-Mismatches, jedoch korrelierten Persistenz und Neuauftreten von
GAD-65-Antikörpern positiv mit einem niedrigen DR- Mismatch.
• Die Transplantatfunktion nach 12 Monaten im untersuchten Kollektiv wurde
nicht signifikant durch das (Wieder-) Auftreten von diabetesassoziierten
Autoantikörpern beeinflusst.
• Unter der Vierfach-Immunsuppression mit Prednison, Cyclosporin A,
Mycophenolat Mofetil oder Azathioprin und der Induktion mit T-Zelldepletierenden
Antikörpern fand sich eine hohe Inzidenz von neu
manifestierten bzw. reaktivierten CMV-Infektionen (53%) im Ein-Jahresverlauf
nach allogener intraportaler Inselzelltransplantation. Die CMV-Infektionsrate
war in der SIK-Gruppe höher als bei IAK-Patienten. Eine antivirale Prophylaxe
mit Cytoglobin bzw. Acyclovir bietet demnach keinen suffizienten Schutz vor
einer CMV-Replikation.
• Bei Vorliegen einer Hoch-Risiko-Konstellation von Spender und Empfänger
(CMV-IgG-seropositivem Spender und initial CMV-IgG-seronegativem
Empfänger) bestand ein signifikant höheres Risiko für die Aktivierung der
Cytomegalievirus-Replikation, gemessen an der CMV-DNA, als in den übrigen
Gruppen.
Das Transplantatüberleben wurde nicht durch die Replikation des
Cytomegalievirus beeinflusst (76,7% Transplantatüberleben in der CMVpositiven
Gruppe vs. 59,3% in der CMV-negativen Gruppe, Unterschiede nicht
signifikant). Die Verlaufsdaten für C-Peptid, HbA1c und Kreatinin zeigten in
den beiden Gruppen keine signifikanten Unterschiede. Allerdings konnte in
der Subgruppe mit stattgehabter CMV-(Re-) aktivierung nach 6, 9 und 12
Monaten ein tendenziell niedrigeres C-Peptid beobachtet werden als in der
Vergleichsgruppe.
• Das Geschlecht von Organspender und Transplantatempfänger hatte im
untersuchten Kollektiv keinen Einfluss auf die Ein-Jahres-
Transplantatfunktion.
• Die SIK-Gruppe zeigte eine bessere Ein-Jahres-Transplantatüberlebensrate
als die IAK-Gruppe. Innerhalb der IAK-Gruppe fanden sich signifikant
niedrigere CsA-Spiegel als in der SIK-Gruppe, eine signifikante Beeinflussung
des Transplantatüberlebens durch die Höhe des CsA-Spiegels ließ sich
jedoch nicht nachweisen.
• Die Transplantatnierenfunktion bei IAK-Patienten wurde durch die additive
Inseltransplantation nicht signifikant alteriert. Für die Frage, ob die
Inselzelltransplantation dagegen die Nierenfunktion langfristig eher günstig
beeinflusst, müssen größere Fallzahlen über einen längeren Zeitraum
beobachtet werden.
Über Langzeiteffekte der Inselzelltransplantation ist bisher noch wenig bekannt.
Ein weiteres wesentliches Ziel der vorliegenden Studie war daher die
Untersuchung von Zusammenhängen zwischen Transplantatüberleben und
Glucosehomöostase, Anzahl schwerer Hypoglykämien und Progression
diabetischer Folgeschäden im Langzeitverlauf.
Hierbei fanden sich folgende Ergebnisse:
• Eine erhaltene Inseltransplantatfunktion führte nachweislich zu einer
Verbesserung der Glukosehomöostase bei gleichzeitiger Reduktion des
exogenen Insulinbedarfs bis hin zur vollständigen Insulinunabhängigkeit.
• Die Anzahl schwerer Hypoglykämien wurde selbst durch eine nur partielle
Transplantatfunktion signifikant reduziert.
• Nach erfolgter Inselzelltransplantation wurde im beobachteten Zeitverlauf
keine signifikante Progression hinisichtlich der diabetischen peripheren
Neuropathie nachgewiesen. Ebenso wurde keine signifikante Veränderung
der kardialen Surrogatparameter beobachtet.
• Im untersuchten Kollektiv war das Vorhandensein einer Osteoporose ein
häufiges Ereignis. Tendenziell wies die IAK-Gruppe eine geringere
Knochendichte auf als die SIK-Gruppe. Osteoporotisch-bedingte Wirbelkörper-
Frakturen fanden sich lediglich in 2 Fällen.

• In 20% der Fälle waren nach allogener intraportaler Inselzelltransplantation
Veränderungen hinsichtlich der Lebermorphologie detektiertbar.
Zwar stellt die Inselzelltransplantation im Vergleich zur
Pankreasorgantransplantation ein vergleichsweise weniger invasives Verfahren
dar, allerdings hat die Inseltransplantation bisher noch nicht die gleichen
Erfolgsraten wie die Pankreastransplantation erreichen können.
Zudem ist im Falle der Pankreasorgantransplantation die erhaltene
Transplantatfunktion in der Regel gleichzusetzen mit Insulinunabhängigkeit,
wahrscheinlich bedingt durch die höhere transplantierte Inselzahl bzw. –masse.
Demgegenüber stehen eine geringere Komplikationsrate der
Inselzelltransplantation im Vergleich zur Pankreastransplantation, eine weitaus
kleinere zu transplantierende Organmasse sowie die Möglichkeit, die Inselzellen
vor der Transplantation bezüglich Ihrer Antigenität und Immunogenität zu
verändern.
Herausforderungen der Transplantation pankreatischer Inselzellen sind unter
anderem im Mangel an geeigneten Spenderorganen, in der Notwendigkeit
verbesserter immunsuppressiver Protokolle sowie der Verfeinerung der
Isolationstechnik zu sehen.
Inwieweit Konzepte zur Immuntoleranzinduktion, Xenotransplantation,
Stammzelltherapie, Gentherapie und regenerative Therapieansätze Einzug in den
klinischen Alltag halten, wird sich innerhalb der nächsten Jahre zeigen müssen.
Neben künftigen Anstrengungen für alternative Therapiekonzepte des Diabetes
mellitus Typ 1 sollte neben den metabolischen Zielkriterien die Verbesserung der
Lebensqualität des Patienten als oberstes Ziel der Therapie nicht aus den Augen
verloren werden.
Kurzfassung auf Englisch: Within the last 15 years pancreatic islet transplantation has been recognized as
an established treatment for patients with type 1 diabetes at the Transplantation
Center in Gießen. Especially patients with “Brittle Diabetes”, severe
hypoglycaemic episodes and severe diabetic secondary complications should
benefit from that therapy. Replacement of destroyed islet of Langerhans is the
only treatment to re-establish glucohomeostasis with no frequent hypoglycaemic
episodes. However, the cost of this benefit is still the need for life-long
immunosuppressive treatment of the recipient.
The aim of our study was to analyse results of clinical islet transplantation and
influencing factors for a stable graft-function within one year after transplantation.
Following results have been obtained:
• Isletgraftfunction within one year was 73%, the rate of insulin independence
20%. Simultaneous-islet-kidney-transplantation and islet-transplantation-alone
showed better results than islet-after-kidney-transplantation. The highest rate
for insulin independence was found in the group with islet-transplantationalone,
according to the steroid-free-immunosuppressive protocolls.
• Despite a high rate of HLA-incompatibility one-year-survival of the islet graft
was 72.3%. Data did not show a higher rate of graft failure with reference to
the degree of HLA-Mismatch. Kidneygraftfunction also was not affected by
high rate of HLA-incompatibility
• Degree of HLA-Mismatch was not associated with CMV-infection.
• Total number of HLA-Mismatch did not show an influence to persistent or
newly detected autoantibodies, but (re-)occurrence of GAD-65-antibodies was
more frequent in constellations with less mismatch on HLA-DR.
• One year islet graft function was not influenced by (re-)occurence of islet
autoantibodies.
• Under quadruple immunosupression with induction therapy including T-celldepleting
antibodies we observed a high incidence of newly detected CMVDNAemia
(53%) within the first year after islet transplantation. SIK-patients

showed a higher rate for CMV-DNAemia than IAK-patients. CMV-prophylaxis
with cytoglobin resp. acyclovir was not sufficient in preventing CMVreplication.
• High risk CMV-Matching, according to the pretransplant CMV-IgG serostatus
of recipient and donor, was significantly associated with increased risk for
CMV-replication.
• CMV-Infection was not associated with an increased risk of islet graft loss.
Within one year we could not detect any differences in the development of
values for C-petide, A1c and Creatinine.
• One-year-graft-survival was not influencend by the gender of graftdonor or –
recipient.
• SIK-patients showed a better one-year-survival rate than IAK-patients. Within
the IAK-group we found significant lower values for cyclosporine A than in the
SIK-group, but there was no significant correlation seen between islet graft
function and CsA-values.
• Additive islet transplantation did not show a negative influence to kidney graft
function.
Long term outcomes of clinical islet transplantation have not been adressed in a
large series of islet allografts yet.
Follow up examinations were mainly focussed on long term islet function,
metabolic situation, number of severe hypoglycaemias, progression of peripheral
diabetic neuropathy and cardiavascular function in 25 patients with type-1-
diabetes.
Following results have been obtained:
• Maintained pancreatic islet function in transplanted type-1-diabetic patients led
to improved glucose control and reduced insulin requirement up to insulin
independence.
• We found less severe hypoglycaemic episodes even in cases with only partial
islet graft function.

• After islet transplantation there was no significant progression of diabetic
complications as diabetic neuropathy. Also we did not find significant changes
in cardial function.
• 20 Percent of the patients showed changes concerning the liver morphology
after intraportal islet transplantation.
• Loss of bone densitiy had a high incidence, more in the IAK-group than in the
SIK-group (differences not significant). Osteoporotic fractures just occurred in
two cases.
Data of islet graft survival and insulin independence after clinical islet
transplantation cannot reach the results for transplantation of the whole pancreas
yet. However, advantages of the transplantation of islets of Langerhans are
obviously, but we have to deal with many problems. Limited donor tissue and the
need for better immunosuppressive protocols and isolation-procedures are only
few of them.
Many innovative solutions (as tolerance induction, stem cell therapy,
xenotransplants and regenerative strategies) are created to overcome the
problem - the future will show us the transferability into the clinical practice.
Despite searching for alternative treatments of diabetes we should not forget the
main challenge of diabetes therapy, namely the enhancement of quality of life for
the patient.