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URN: urn:nbn:de:hebis:26-opus-74539
URL: http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2010/7453/


Kombinationstherapie von Entecavir und DNA-Protein-Vakzinen bei chronischen Hepadnavirus-Infektionen im Murmeltier-Modell

Budde, Claudia


Originalveröffentlichung: (2009) Giessen : VVB Laufersweiler 2010
pdf-Format: Dokument 1.pdf (2.201 KB)

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Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Institut für Virologie
Fachgebiet: Veterinärmedizin
DDC-Sachgruppe: Landwirtschaft
Dokumentart: Dissertation
Zeitschrift, Serie: Edition scientifique
ISBN / ISSN: 978-3-8359-5573-8
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 25.11.2009
Erstellungsjahr: 2009
Publikationsdatum: 15.03.2010
Kurzfassung auf Deutsch: Chronische HBV-Infektionen können Folgeschäden nach sich ziehen, z. B. eine
Leberzirrhose oder primäre „hepatozelluläre“ Karzinome verursachen. Bisher wurden
keine ausreichend wirksamen Monotherapien, z. B. mit Interferonen oder
Nukleosidanaloga, gefunden, da Interferone Nebenwirkungen haben und
Nukleosidanaloga bei Langzeit-Therapie Resistenzen entwickeln. Daher ist man auf
die weitere Erforschung und Evaluierung von Kombinationstherapien angewiesen.
Ziel dieser Doktorarbeit war es, eine Kombinationstherapie mit einem
Nukleosidanalogon und einer therapeutischen Vakzine auf ihre Wirksamkeit zur
Bekämpfung einer chronischen WHV-Infektion hin zu testen. Die grundsätzliche
Fragestellung war, in wie weit diese Therapie helfen kann, eine chronische Infektion
mit WHV zu beenden bzw. den besten Langzeiteffekt zur Reduktion der Virämie
aufweist.
Dazu wurden 4 Versuchsgruppen getestet. Gruppe 1 war die unbehandelte
Kontrollgruppe, Gruppe 2 erhielt als Monotherapie das Nukleosidanalogon Entecavir
(ETV) für 3 Monate täglich, dann für 3 Monate einmal wöchentlich. Die Gruppen 3
und 4 erhielten ebenfalls ETV mit dem gleichen Schema wie die Gruppe 2.
Zusätzlich wurden die Tiere der Gruppe 3 ab dem 4. Monat mit einer DNA-Vakzine
und die Gruppe 4 mit einer DNA-Protein-Kombinationsvakzine geimpft.
In der Gruppe 2 konnte gezeigt werden, dass man durch die Gabe von ETV alleine
eine deutliche Reduzierung der Viruslast erreichen kann. Allerdings hält diese
Reduzierung nur für die Dauer der Gabe des Medikamentes an. Schon kurze Zeit
nach Absetzen des ETV kam es zu einem erneuten Anstieg des Viruslast, der z. T.
sogar noch höhere Werte als vor Beginn des Versuches annehmen konnte. Dies
deckt sich auch mit früheren Arbeiten, in denen ein Effekt von ETV alleine für Dauer
der Gabe gezeigt wurde. In den Gruppen 3 und 4 konnte z. T. eine dramatische
Reduzierung der Viruslast, sogar unter die Nachweisgrenze, aufgezeigt werden. Der
virämiesenkende Effekt der Kombinationstherapie durch die zusätzliche
therapeutische Vakzinierung deutlich verlängert werden. Es gab sogar zwei Tiere,

bei denen auch nach 43 Wochen kein messbarer Anstieg der Viruslast festgestellt
werden konnte.
Es konnte also gezeigt werden, dass der Einsatz von einer Kombinationstherapie
aus dem Nukleosidanalogon ETV und einer therapeutischen DNA-Vakzine helfen
kann, eine chronische Infektion zu beenden und eine stabile Immunität aufzubauen
bzw. über den Zeitraum der Gabe von ETV hinaus eine deutliche Reduktion der
Virämie zu erreichen.
Dies legt den Schluss nahe, dass der Einsatz dieser Kombinationstherapie auch bei
Patienten eine neue Behandlungsmöglichkeit der chronischen HBV-Infektion bietet.
In Zukunft muss allerdings noch weiter untersucht werden, um die bestmögliche
Kombination beider Behandlungsformen (ETV-Gabe, Vakzinierung) herauszufinden.
Insbesondere die Länge der ETV-Gabe, Häufigkeit und Art der therapeutischen
Vakzinierung (nur DNA- oder DNA-Protein-Kombinationstherapie), Menge des
eingesetzten Antigens in der Vakzine, ist in nachfolgenden Arbeiten noch näher zu
untersuchen.
Kurzfassung auf Englisch: Possible consequences of chronic HBV-infections are liver cirrhosis or primary
hepatocellular carcinomas. Until now there are no effective mono therapies known.
Mono therapies contain the application of interferon’s or nucleoside analogas. The
problems of interferons are unwelcome side effects and the developing of
resistances during long time therapy of nucleoside analogues. Therefore the
developing and evaluation of combination therapies is necessary.
Aim of this study has been the test for the effectiveness of combination therapy. The
combination therapy consists of the application of nucleoside analogas and
therapeutic vaccinations. The main formulation of question has been the investigation
either this therapy is able to stop a chronic HBV infection or has a measurable long
time effect for reduction of viremia.
The study contains of 4 groups of experiments. Group 1 is the control group, group
receive only ETV as a mono therapy during 3 months daily and another 3 months
weekly. Groups 3 and 4 receive also ETV within the same scheme like group 2.
Additionally the animals receive either a DNA-vaccine or DNA-protein-combinationvaccine
since the 4th month of therapy.
The results of group 2 show a clear reduction of virus titers. But the effect of the
reduction last as long as the application of ETV lasts. Shortly after dismission of ETV
the virus titers decrease again. Other early papers also show this course. In contrast
to these results the groups 3 and 4 show significant reduction of virus titers below
detection level. Combination therapy prolongs the effect of decreasing vermeil
clearly. There have been already two animals showing now longer virus titers in
blood for 43 weeks altogether.
This study confirms the positive results of combination therapy, containing
therapeutic vaccination and intake of ETV. The combination of these two therapies
helps stopping chronic HBV infections and building up firmable immunity already over
and above the ETV intake.

So there are new possible strategies and approaches for using the combination
strategy in human patients within chronic HBV infection.
Further investigations are necessary for finding out the possible combination of both
axle of the therapy (including ETV-dose, vaccination). Especially the duration of ETV
intake, frequency and kind of therapeutic vaccination, quantity of used antigen has to
be content of further studies.