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Opioidrezeptoren auf neutrophilen Granulozyten : physiologische und pathophysiologische Regulationsprozesse

Schmidt, Alexander Robert


Originalveröffentlichung: (2010) Giessen : VVB Laufersweiler 2010
pdf-Format: Dokument 1.pdf (1.167 KB)

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Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Zentrum für Chirurgie, Anaesthesiologie und Urologie, Abt. für Anaesthesiologie und Operative Intensivmedizin
Fachgebiet: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin
Dokumentart: Dissertation
Zeitschrift, Serie: Edition scientifique
ISBN / ISSN: 978-3-8359-5516-5
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 13.11.2009
Erstellungsjahr: 2010
Publikationsdatum: 03.02.2010
Kurzfassung auf Deutsch: In vorangegangenen Studien wurde nachgewiesen, dass auch auf Immunozyten die
drei klassischen Opioidrezeptoren (my, delta and kappa) exprimiert werden. Im Rahmen von
Entzündungsprozessen produzieren und sezernieren Granulozyten endogene
Opioidpeptide, die über periphere Nervenafferenzen eine Schmerzregulierung
bewirken. In unserer Studie wollten wir die Wirkung von St.aureus und zwei
potenten Immunstimuli (LPS und TNF-alpha) auf das Expressionsverhalten der OR auf
Granulozyten untersuchen.
Dazu wurde Vollblut von 12 gesunden Probanden für 15, 30 und 60 Minuten sowie
für 3 und 6 Stunden mit St.aureus inkubiert sowie für 3, 6, 12 und 24 Stunden mit
LPS oder TNF-alpha. In weiteren Untersuchungen wurde das Expressionsmuster der
verschiedenen OR auf Granulozyten von septischen und mit Fentanyl oder
Ketamin analgesierten Intensivpatienten gemessen.
In in-vitro Versuchen mit St.aureus konnte eine signifikante Zunahme der vermehrt
OR exprimierenden Granulozyten bereits nach 15 Minuten für alle drei ORSubtypen
beobachtet werden. TNF-alpha aktivierte nach einer Inkubationszeit von 6
Stunden und LPS nach 12-stündiger Inkubation die OR-Expression auf
Granulozyten. Die Auswertung der OR-Expression bei Intensivpatienten wies eine
hohe Streubreite der Messwerte auf, so dass signifikante Unterschiede nicht
nachgewiesen werden konnten. Ursache hierfür ist vermutlich das Vorhandensein
verschiedener Einfluss- und Störfaktoren wie Grund- und Begleiterkrankungen,
zusätzliche Medikation und individueller Immunstatus.
Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass Entzündungsmediatoren und -induktoren
die OR-Expression auf Granulozyten beeinflussen. Die unmittelbar einsetzende
Wirkung von St.aureus (15 Minuten) steht im Gegensatz zu zeitlich verzögert
auftretenden LPS- und TNF-alpha-Effekten und lässt auf unterschiedliche
Wirkungsmechanismen schließen. Es kann vermutet werden, dass St.aureus
überwiegend über eine Freisetzung von Rezeptoren aus intrazellulären Pools die
Erhöhung der Rezeptoren bewirkt, während LPS und TNF-alpha über die Aktivierung
des Transkriptionsfaktors NF-kappaB eine de-novo-Synthese der Rezeptoren induziert.
Zur Überprüfung dieser Hypothese sind jedoch weitere Untersuchungen
erforderlich.
Kurzfassung auf Englisch: Previous studies have shown that immunocytes express the three classical opioid
receptors (my, delta and kappa). During inflammation granulocytes produce and release
endogenous opioid peptides, which affect pain control by binding on peripheral
nerves. In this study we demonstrate the effect of St.aureus, and two major immune
stimuli (LPS and TNF- alpha) on the expression of opioid receptors on granulocytes.
Whole blood from 12 healthy volunteers was incubated for 15, 30 and 60 minutes
as well as for 3 and 6 hours with St.aureus, for 3, 6, 12 and 24 hours with LPS or
TNF- alpha. In further experiments we investigated the expression of the different
opioid receptors on granulocytes from septic intensive care unit patients receiving
either fentanyl or ketamine analgesia.
Our results show a significant increase of activated granulocytes by stimulation
with St.aureus after 15 minutes for all three opioid receptors. TNF-alpha increased the
expression of opioid receptors on granulocytes after 6 hours and LPS after 12 hours
of incubation. Opioid receptor expression varied considerably between septic
patients, so that a significant difference between ketamine and fentanyl analgesia
could not be demonstrated. These patients differed in their underlying disease, their
additional medication and their individual immune status.
Our study demonstrates that mediators and inductors of inflammation influence
opioid receptor expression on granulocytes. The immediate response to incubation
with St.aureus (15 minutes) is in contrast to the late effects of LPS and TNF- alpha.
The existence of two different pathways could explain this observation: St.aureus
might possibly releases opioid receptors from a preformed pool, while LPS and
TNF- alpha might activate the de-novo-synthesis of opioid receptors via transcription
factor NF-kppaB. Further experiments such as molecular biology studies are needed to
investigate this hypothesis.