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Untersuchungen zu injektionsassoziierten Reaktionen mit besonderer Berücksichtigung aluminiumhaltiger Impfstoffe am Frettchen

Hergenhan, Claudia


Originalveröffentlichung: (2009) Giessen : VVB Laufersweiler 2009
pdf-Format: Dokument 1.pdf (5.824 KB)

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Universität Justus-Liebig-Universität Gießen
Institut: Institut für Veterinär-Pathologie; Paul-Ehrlich-Institut, Langen
Fachgebiet: Veterinärmedizin
DDC-Sachgruppe: Landwirtschaft
Dokumentart: Dissertation
Zeitschrift, Serie: Edition scientifique
ISBN / ISSN: 978-3-8359-5565-3
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 26.11.2009
Erstellungsjahr: 2009
Publikationsdatum: 03.02.2010
Kurzfassung auf Deutsch: Im Rahmen der vorliegenden Untersuchungen wurde festgestellt, dass die angewandten
aluminiumadjuvanshaltigen [Al(OH)3 oder AlPO4] Tollwut-Impfstoffe beim Frettchen
in 21/29 Proben eine granulomatöse, in 3/29 eine pyogranulomatöse, in 2/29 eine
lymphohistiozytäre, in 2/29 eine eitrige und in 1/29 eine fibrosierende Entzündung
hervorgerufen haben. Im Grad der Entzündung gab es innerhalb der jeweiligen Gruppe
geringe Abweichungen. Der Nachweis der Entzündungen wurde bis zur 12. Woche
nach der Injektion erbracht. Bis zu diesem Zeitpunkt konnte kein zeitlich abhängiger
Rückgang der Entzündungsreaktion beobachtet werden. In 9/20 der diagnostizierten
chronischen Entzündungen in der 4. und 12. Woche nach Verabreichung der
aluminiumadjuvanshaltigen Tollwut-Impfstoffe, konnte eine Fremdkörperreaktion über
die Anwesenheit von Makrophagen und mehrkernigen Riesenzellen ermittelt werden.
Im selben Zeitraum wurde auch nach Verabreichung einer antigenfreien Al(OH)3-
haltigen Suspension eine gleichartige chronische granulomatöse Entzündung mit
Fremdkörperreaktion (2/2) ermittelt. Daher wurde das Al(OH)3 und das AlPO4 in der
vorliegenden Arbeit als Auslöser für die Fremdkörperreaktion angesehen.
Im Gegensatz dazu wurde ebenfalls bis zur 12. Woche nach Verabreichung eines
adjuvansfreien Tollwut-Impfstoffes, der zur Anwendung am Menschen zugelassen ist,
ein deutlicher Rückgang der wesentlich schwächeren Entzündungsreaktion beobachtet.
Außerdem konnte bei diesem Impfstoff zu keinem Zeitpunkt ein Hinweis für die
Ausbildung einer Fremdkörperreaktion in Form von Makrophagen bei gleichzeitiger
Anwesenheit von mehrkernigen Riesenzellen im Entzündungsinfiltrat gefunden werden.
Ob der adjuvansfreie Impfstoff, der zur Anwendung beim Menschen bestimmt ist, auch
bei Frettchen einen ausreichenden Impfschutz induziert, konnte aufgrund der
gleichzeitigen Verabreichung von zwei Tollwut-Impfstoffen bei der Durchführung
dieser Arbeit nicht geklärt werden. Von dieser Arbeit unabhängige Untersuchungen
weisen darauf hin, dass dies möglich ist.
Aufgrund der Gewebeuntersuchungen nach subkutaner Verabreichung einer
isotonischen Kochsalzlösung konnten der Stich- und Volumenreiz sowie die isotonische
Kochsalzlösung als Auslöser für die Ausbildung einer chronischen Entzündung
ausgeschlossen werden.
Der Nachweis von Aluminium über einen Zeitraum von mindestens 24 Wochen nach
Verabreichung eines Al(OH)3-haltigen Tollwut-Impfstoffes bestätigt, dass das Al(OH)3
nicht oder nur sehr langsam biologisch abgebaut wird. Zu diesem Zeitpunkt konnte bei
den drei zur Verfügung stehenden Proben keine lokale Entzündungsreaktion mehr
nachgewiesen werden.
Impfstoffe gegen Tierseuchen und Zoonosen sind zweifelsfrei von großer Bedeutung
und zum Schutz der Menschen und Tiere auch notwendig. Ohne die Durchführung der
Impfungen käme es sicherlich zu neuen ausgedehnten Seuchenausbrüchen, die viele
Opfer fordern würden. In Bezug auf den Grundsatz, jeden medizinischen Eingriff so
schonend wie möglich zu gestalten, sind weitere Studien zur Entwicklung bzw.
Überprüfung aluminiumadjuvansfreier Impfstoffe, die einen ausreichenden Impfschutz
gewährleisten, nötig. Dies gilt insbesondere für Tierarten, die - wie die Katze und das
Frettchen - durch die Ausbildung schwerwiegender Lokalreaktionen aufgefallen sind.
Kurzfassung auf Englisch: There is increasing evidence to suggest that several months after vaccination of cats and
ferrets sarcomas, especially fibrosarcomas, may develop at injection sites. It is supposed
that the adjuvant Al(OH)3 or AlPO4 leads to a chronic inflammation which can trigger
resident fibroblasts and myofibroblasts at the injection site to neoplastic transformation.
In this work an examination of the inflammatory reaction in ferrets after vaccination
with two Al(OH)3-, one AlPO4-containing vaccine, and two non-adjuvanted vaccines
was performed at the 1st, 4th, 12th, and fractional at 24th week after vaccination.
Untreated tissue, injection sites after injection of a sodium chloride solution, and
injection sites after administration of antigen-free Al(OH)3-suspension were used as
control. Otherwise detection of aluminium was performed until the 24th week after
injection.
Within these examinations in ferrets it has been established that the used aluminium
adjuvanted rabies vaccines caused in 21/29 samples a granulomatous, in 3/29 a
pyogranulomatous, in 2/29 a lymphohistiocytic, in 2/29 a suppurative, and in 1/29 a
fibrosis-predominated inflammation. There was a slight difference of the degree of
inflammation within the groups. Inflammation could be detected until the 12th week
after vaccination. There was no time dependend decline of inflammation until this point
of time.
In 9/20 diagnosed chronic inflammations of the 4th and 12th week after administration of
the aluminium-adjuvanted vaccines a foreign body reaction could be detected by the
presence of macrophages and multinucleated giant cells. In the same space of time a
similar chronic granulomatous inflammation with foreign body reaction was detected
after administration of an antigen-free Al(OH)3-suspension. Therefore the Al(OH)3- and
AlPO4-adjuvant are claimed as the cause of foreign body reaction.
In contrast, a clear reduction of a from the beginning substancially less intense
inflammation could be detected until the 12th week after using a non-adjuvanted rabies
vaccine which is authorised for human beings. Multinucleated giant cells could not be
detected and therefore there was no sign of a foreign body reaction. Because of the
simultaneous administration of an adjuvant-containing and a non-adjuvanted rabies
vaccine there was no possibility to detect the titer of antibody after administration of the
non-adjuvanted rabies vaccine but independent examinations indicate a sufficient
protection after using the non-adjuvanted rabies vaccine for human beings in cats and
ferrets.
Tissue examinations after subcutan administration of isotonic sodium chloride solution
excludes effects of prick and volume to initiate a chronic inflammation. The detection of
aluminium until the 24th week after administration of an Al(OH)3-containing rabies
vaccine confirmed that Al(OH)3 is not biodegradable or a long time period is needed for
elimination, respectively. At this time there was no inflammation detectable.
There is no doubt that vaccines against epidemics of animals and zoonotic diseases are
still important. Relating to the principle to do a medical intervention as gentle as
possible further examinations for the use of effective aluminium adjuvant-free vaccines
are necessary, especially for species which have attracted attention by developing grave
local adverse drug reactions like cats and ferrets.